AGEN1884, een anti-CTLA-4 humaan monoklonaal antilichaam bij proefpersonen met gevorderde of refractaire kanker en die vooruitgang hebben geboekt met PD-1/PD-L1-remmer als meest recente therapie

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming.
2. ≥18 jaar.
3. Histologische of cytologische diagnose van solide kanker of lymfoom dat als ongeneeslijk wordt beschouwd en zonder therapieën met bewezen voordeel. Biopsie is niet nodig voor proefpersonen met een bekende eerdere diagnose en klinisch of radiografisch bewijs van recidief. Alleen voor fase 2: Proefpersonen die gedocumenteerde ziekteprogressie ervoeren tijdens behandeling met een goedgekeurde of experimentele PD-1/PD-L1-remmer als hun meest recente therapie (2-6 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel). Dit cohort omvat proefpersonen met histologische diagnose van HCC (exclusief atypische histologie zoals cholangiocarcinoommix of fibrolamellair hepatocellulair carcinoom) die gedocumenteerde ziekteprogressie ervoeren tijdens behandeling met een goedgekeurde of experimentele PD-1/PD-L1-remmer als hun meest recente therapie (2 -6 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel).
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-score van 0 of 1.
5. Proefpersonen in fase 2 met HCC moeten een Child-Pugh-score van A of B7 hebben zonder encefalopathie of ascites.
6. Levensverwachting ≥12 weken.
7. Adequate hartfunctie (New York Heart Association [NYHA] klasse ≤II).

8. Adequate orgaanfunctie, gedefinieerd als absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500×106/l, absoluut aantal lymfocyten ≥500/mm3, hemoglobine ≥8,0 g/dl en aantal bloedplaatjes ≥100.000×106/mm3 zonder bloedgroeifactoren of zonder transfusies binnen 1 week na de eerste dosis.

   Voor proefpersonen in fase 2 met HCC: het aantal bloedplaatjes ≥60×106/mm3 en ANC ≥1.000×106/l zijn acceptabel op voorwaarde dat de hoofdonderzoeker deze afwijkingen beoordeelt als het gevolg van een leveraandoening.

9. Adequate leverfunctie, gedefinieerd als ASAT en ALAT ≤ 2,5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN), en bilirubine ≤ 1,5 mg/dL × ULN.

   Voor proefpersonen in fase 2 met HCC: ASAT en ALAT ≤5 × ULN, bilirubine ≤2 mg/dl × ULN en albumine ≥ 2,8 mg/dl.

10. Adequate nierfunctie, gedefinieerd als geschatte creatinineklaring ≥50 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault, of gemeten 24-uurs creatinineklaring (of lokale institutionele standaardmethode).

11. Adequate coagulatie gedefinieerd door internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN (tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt); en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (tenzij de proefpersoon antistollingstherapie krijgt). Proefpersonen in fase 2 met HCC kunnen een INR ≤2,3 x ULN hebben.

    Opmerking: Proefpersonen in fase 2 met HCC en antistollingsbehandeling krijgen een toegewezen waarde van 1 punt bij het scoren van PT/INR, zodat de algehele Child-Pugh-score niet nadelig wordt beïnvloed.

12. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en vruchtbare mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken of zich te onthouden van seksuele activiteit vanaf het moment van toestemming tot 90 dagen na het einde van het onderzoeksgeneesmiddel. Adequate anticonceptie omvat condooms met anticonceptieschuim; orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva; anticonceptiepleister; spiraaltje; diafragma met zaaddodende gel; of een seksuele partner die chirurgisch is gesteriliseerd of postmenopauzaal is. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gevestigde en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon.
13. In de uitbreidingsfase moeten alle proefpersonen een voldoende en adequaat in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefselmonster verstrekken, bij voorkeur verzameld na progressie van de laatste therapie en/of verzameld bij screening, indien klinisch haalbaar. Als er geen recente biopsie beschikbaar is, moet een FFPE-archiefmonster worden verstrekt van een plaats die niet eerder is bestraald. Als er geen tumorweefsel beschikbaar is, is een nieuwe biopsie vereist, indien klinisch haalbaar.

Uitsluitingscriteria

1. Andere maligniteiten die in de afgelopen 5 jaar zijn behandeld, behalve in situ cervixcarcinoom of niet-melanoom huidkanker.
2. Andere vorm(en) van antineoplastische therapie verwacht tijdens de studieperiode.
3. Eerdere ernstige overgevoeligheidsreactie op een ander volledig humaan monoklonaal antilichaam of ernstige reactie op immuno-oncologische middelen, zoals colitis of pneumonitis die behandeling met steroïden vereist.
4. Geschiedenis van interstitiële longziekte.

5. Primaire of secundaire immunodeficiëntie, inclusief immunosuppressieve ziekte, auto-immuunziekte (inclusief auto-immune endocrinopathieën) of gebruik van immunosuppressieve medicatie.

   Opmerking: personen met diabetes type 1, vitiligo, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking. Proefpersonen met diabetes mellitus type 2 zijn toegestaan.

6. Proefpersonen met een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus 1 en 2, humaan T-lymfotroop virus 1.

   Proefpersonen in fase 2 met HCC: Proefpersonen met een actieve hepatitis B-infectie die effectieve antivirale therapie krijgen, zijn toegestaan. Proefpersonen met een actieve hepatitis C-infectie zijn toegestaan ​​(antivirale therapie niet vereist).

7. Toediening van geneesmiddelen tegen kanker of onderzoeksgeneesmiddelen binnen de volgende intervallen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel: ≤14 dagen voor chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestralingstherapie. Proefpersonen mogen ook geen stralingspneumonitis hebben gehad als gevolg van de behandeling en kunnen niet deelnemen aan het onderzoek als ze chronische corticosteroïden gebruiken voor stralingspneumonitis. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling bij een ziekte van het niet-centrale zenuwstelsel (CZS), met goedkeuring van een medische monitor.

   Let op: Bisfosfonaten en denosumab zijn toegestane medicijnen. B. ≤14 dagen voor eerdere immunotherapie. Proefpersonen in de dosisescalatiecohorten worden uitgesloten als ze eerder checkpoint-remmers, co-stimulerende agonisten of immuunmodulerende therapie hebben gekregen, behalve zoals hieronder beschreven. Zodra door de SRC is vastgesteld dat een dosisniveau veilig is, mogen proefpersonen zich inschrijven in uitbreidingscohorten op dosisniveau als ze andere niet-CTLA-4-gerichte immunotherapieën hebben gekregen.

   C. Proefpersonen die deelnemen aan fase 2 moeten kanker hebben die is gevorderd na eerdere behandeling met een goedgekeurde of experimentele PD-1/PD-L1-remmer als hun meest recente therapie (2-6 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel). De minimumvereiste van 2 weken (14 dagen) vanaf eerdere anti-PD-1/PD-L1-therapie is om eventuele bijwerkingen van lagere graad (≤2) die met de therapie zijn waargenomen, te laten verdwijnen. Als de onderzoeker vindt dat de proefpersoon eerdere anti-PD-1/PD-L1-therapie goed heeft verdragen, kan de behandeling met het studiemiddel eerder beginnen.

   D. ≤7 dagen voor eerdere behandeling met corticosteroïden, met de volgende uitzonderingen:

   • Het gebruik van een inhalatiecorticosteroïd of topisch corticosteroïd is toegestaan.
   • Premedicatie met corticosteroïden voor radiografische beeldvorming voor kleurstofallergieën is toegestaan.

   • Het gebruik van fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie kan worden goedgekeurd na overleg met de medische monitor. e. ≤21 dagen voor eerder monoklonaal antilichaam gebruikt voor antikankertherapie, met uitzondering van denosumab. Dit is niet van toepassing op proefpersonen die deelnemen aan fase 2, die een PD-1/PD-L1-remmer hebben gekregen als hun meest recente therapie (2-6 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; zie hierboven).

     F. ≤7 dagen voor behandeling op basis van immunosuppressiva om welke reden dan ook, met de hierboven vermelde uitzonderingen voor eerdere behandeling met corticosteroïden (uitsluitingscriterium d).

     G. ≤21 dagen of 5 halfwaardetijden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling voor alle andere onderzoeksgeneesmiddelen of -hulpmiddelen. Voor onderzoeksagentia met lange halfwaardetijden (bijv. >5 dagen) is voor registratie vóór de vijfde halfwaardetijd goedkeuring van een medische monitor vereist.

     H. Voor proefpersonen in fase 2 met HCC < 6 weken voor eerdere locoregionale therapie van de lever, bijv. transkatheter chemo-embolisatie (TACE), bestraling, operatie of radio-embolisatie.

8. Is niet hersteld tot graad ≤1 van toxische effecten van eerdere therapie en/of complicaties van eerdere chirurgische ingrepen vóór aanvang van de therapie.

   Opmerking: Proefpersonen met graad ≤2 neuropathie en alopecia vormen een uitzondering en kunnen zich inschrijven.

9. Ongecontroleerde infectie of andere ernstige medische aandoeningen.
10. Geschiedenis of aanwezigheid van een abnormaal ECG dat, naar de mening van de onderzoeker, klinisch relevant is.
11. Alle medische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, het gebruik van AGEN1884 zouden uitsluiten, inclusief overgevoeligheid voor AGEN1884.
12. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
13. Gelijktijdige deelname aan andere experimentele geneesmiddelenonderzoeken.

14. Heeft een CZS-tumor, metastase(sen) en/of carcinomateuze meningitis geïdentificeerd op basis van beeldvorming van de hersenen verkregen tijdens de screeningperiode of geïdentificeerd voorafgaand aan toestemming.

    Opmerking: Proefpersonen met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen die zijn behandeld, kunnen deelnemen, op voorwaarde dat ze blijk geven van stabiele supra-tentoriale laesies die zijn verkregen na behandeling van de hersenmetastasen. Deze beeldvormende scans moeten beide met een tussenpoos van ≥ 4 weken worden gemaakt). Bovendien moeten alle neurologische symptomen die zich hebben ontwikkeld als gevolg van de hersenmetastasen of hun behandeling, zijn teruggekeerd naar de basislijn of zijn verdwenen. Voor personen die steroïden kregen als onderdeel van de behandeling van hersenmetastasen, moet steroïden ≥ 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden stopgezet.

15. Voor proefpersonen in Fase 2 met HCC gelden tevens de volgende uitsluitingen:

    1. Recente encefalopathie-episodes in de afgelopen 6 maanden.
    2. Recente (in de afgelopen 6 maanden) gastro-oesofageale varicesbloeding.
    3. Proefpersoon bij wie de tumoren cardiale betrokkenheid hebben, zoals bepaald door beeldvorming.