AGEN1884, et anti-CTLA-4 humant monoklonalt antistof hos personer med avanceret eller refraktær cancer, og som har udviklet sig med PD-1/PD-L1-hæmmer som deres seneste behandling

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke.
2. ≥18 år.
3. Histologisk eller cytologisk diagnose af solid cancer eller lymfom, der anses for uhelbredelig og uden behandlinger med etableret fordel. Biopsi er ikke nødvendig for forsøgspersoner med kendt forudgående diagnose og kliniske eller radiografiske tegn på tilbagefald. Kun for fase 2: Forsøgspersoner, der oplevede dokumenteret sygdomsprogression under behandling med en godkendt eller afprøvende PD-1/PD-L1-hæmmer som deres seneste behandling (2-6 uger før første dosis af forsøgslægemidlet). Denne kohorte inkluderer forsøgspersoner med histologiske HCC-diagnoser (ikke inklusive atypisk histologi såsom kolangiocarcinomblanding eller fibrolamellært hepatocellulært karcinom), som oplevede dokumenteret sygdomsprogression under behandling med en godkendt eller afprøvet PD-1/PD-L1-hæmmer som deres seneste behandling (2 -6 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet).
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score på 0 eller 1.
5. Forsøgspersoner i fase 2 med HCC bør have en Child-Pugh-score på A eller B7 uden encefalopati eller ascites.
6. Forventet levetid ≥12 uger.
7. Tilstrækkelig hjertefunktion (New York Heart Association [NYHA] klasse ≤II).

8. Tilstrækkelig organfunktion, defineret som absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.500×106/L, absolut lymfocyttal ≥500/mm3, hæmoglobin ≥8,0 g/dL og blodpladetal ≥100.000×106/mm3 uden blodtransfusionsvækstfaktorer eller uden blodtransfusionsvækstfaktorer inden for 1 uge efter første dosis.

   For forsøgspersoner i fase 2 med HCC: Blodpladetal ≥60×106/mm3 og ANC ≥1.000×106/L er acceptable, forudsat at hovedforskeren vurderer disse abnormiteter som følge af leversygdom.

9. Tilstrækkelig leverfunktion, defineret som ASAT og ALAT ≤2,5× institutionel øvre normalgrænse (ULN), og bilirubin ≤1,5 ​​mg/dL × ULN.

   For forsøgspersoner i fase 2 med HCC: ASAT og ALT ≤5 × ULN, bilirubin ≤2 mg/dL × ULN og albumin ≥ 2,8 mg/dL.

10. Tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som estimeret kreatininclearance ≥50 ml/min i henhold til Cockcroft-Gaults formel eller målt 24-timers kreatininclearance (eller lokal institutionel standardmetode).

11. Tilstrækkelig koagulation defineret ved internationalt normaliseret forhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN (medmindre patienten får antikoagulantbehandling); og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling). Forsøgspersoner i fase 2 med HCC kan have en INR ≤2,3 x ULN.

    Bemærk: Forsøgspersoner i fase 2 med HCC og i antikoagulantbehandling vil have en tildelt værdi på 1 point, når de scorer PT/INR, så den samlede Child-Pugh-score ikke påvirkes negativt.

12. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og fertile mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge passende prævention eller afholde sig fra seksuel aktivitet fra tidspunktet for samtykke til 90 dage efter afslutningen af ​​forsøgslægemidlet. Tilstrækkelig prævention omfatter kondomer med præventionsskum; orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler; præventionsplaster; intrauterin enhed; diafragma med sæddræbende gel; eller en seksuel partner, der er kirurgisk steriliseret eller postmenopausal. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den etablerede og foretrukne prævention for forsøgspersonen.
13. I ekspansionsfasen skal alle forsøgspersoner levere en tilstrækkelig og tilstrækkelig formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorvævsprøve, fortrinsvis opsamlet efter progression på den sidste behandling og/eller indsamlet ved screening, hvis det er klinisk muligt. Hvis en nylig biopsi ikke er tilgængelig, skal der leveres en arkiv-FFPE-prøve fra et sted, der ikke tidligere er bestrålet. Hvis intet tumorvæv er tilgængeligt, vil en frisk biopsi være påkrævet, hvis det er klinisk muligt.

Eksklusionskriterier

1. Andre maligniteter behandlet inden for de sidste 5 år, undtagen in situ cervixcarcinom eller non-melanom hudkræft.
2. Andre former for antineoplastisk terapi, der forventes i løbet af undersøgelsen.
3. Tidligere alvorlig overfølsomhedsreaktion over for et andet fuldt humant monoklonalt antistof eller alvorlig reaktion på immunonkologiske midler, såsom colitis eller pneumonitis, der kræver behandling med steroider.
4. Anamnese med interstitiel lungesygdom.

5. Primær eller sekundær immundefekt, herunder immunsuppressiv sygdom, autoimmun sygdom (herunder autoimmune endokrinopatier) eller brug af immunsuppressiv medicin.

   Bemærk: Personer med diabetes type 1, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede. Personer med type 2 diabetes mellitus er tilladt.

6. Personer med en kendt historie med human immundefekt virus 1 og 2, human T lymfotropisk virus 1.

   Forsøgspersoner i fase 2 med HCC: Forsøgspersoner med aktiv hepatitis B-infektion, som modtager effektiv antiviral behandling, er tilladt. Personer med aktiv hepatitis C-infektion er tilladt (antiviral behandling er ikke påkrævet).

7. Administration af kræftmedicin eller forsøgslægemidler inden for følgende intervaller før den første administration af undersøgelseslægemidlet: a. ≤14 dage til kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling. Forsøgspersoner må heller ikke have haft strålelungebetændelse som følge af behandling og kan ikke deltage i undersøgelsen, hvis de er på kroniske kortikosteroider mod strålepneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling til ikke-centralnervesystemet (CNS) sygdom, med medicinsk monitors godkendelse.

   Bemærk: Bisfosfonater og denosumab er tilladte medicin. b. ≤14 dage for tidligere immunterapi. Forsøgspersoner i dosiseskaleringskohorterne er udelukket, hvis de tidligere har modtaget checkpoint-hæmmere, costimulerende agonister eller immunmodulerende terapi, undtagen som beskrevet nedenfor. Når et dosisniveau er fastslået som sikkert af SRC, vil forsøgspersoner få lov til at tilmelde sig dosis-niveau ekspansionskohorter, hvis de har modtaget andre ikke-CTLA-4 målrettede immunterapier.

   c. Forsøgspersoner, der tilmelder sig fase 2, skal have kræft, der er udviklet efter forudgående behandling med en godkendt eller afprøvende PD-1/PD-L1-hæmmer som deres seneste behandling (2-6 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet). Minimumskravet på 2 uger (14 dage) fra forudgående anti-PD-1/PD-L1-behandling er at tillade opløsning af eventuelle bivirkninger af lavere grad (≤2) observeret med behandlingen. Hvis investigator føler, at forsøgspersonen har tolereret tidligere anti-PD-1/PD-L1-behandling godt, kan behandling med undersøgelsesmiddel begynde tidligere.

   d. ≤7 dage for tidligere kortikosteroidbehandling med følgende undtagelser:

   • Brug af et inhaleret eller topikalt kortikosteroid er tilladt.
   • Kortikosteroidpræmedicinering til radiografisk billeddannelse til farvestofallergi er tilladt.

   • Brug af fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi kan godkendes efter samråd med den medicinske monitor. e. ≤21 dage for tidligere monoklonalt antistof anvendt til kræftbehandling, med undtagelse af denosumab. Dette gælder ikke for forsøgspersoner, der er optaget i fase 2, og som har modtaget en PD-1/PD-L1-hæmmer som deres seneste behandling (2-6 uger før første dosis af studielægemidlet; se ovenfor).

     f. ≤7 dage for immunsuppressiv-baseret behandling uanset årsag, med undtagelserne nævnt ovenfor for tidligere kortikosteroidbehandling (eksklusionskriterium d).

     g. ≤21 dage eller 5 halveringstider før første dosis af undersøgelsesbehandling for alle andre forsøgslægemidler eller udstyr. For forsøgsmidler med lang halveringstid (f.eks. >5 dage) kræver tilmelding før den femte halveringstid en medicinsk monitors godkendelse.

     h. For forsøgspersoner i fase 2 med HCC < 6 uger for tidligere lokoregional terapi til leveren, f.eks. transkateter kemoembolisering (TACE), stråling, kirurgi eller radioembolisering.

8. Er ikke kommet sig til grad ≤1 fra toksiske virkninger af tidligere behandling og/eller komplikationer fra tidligere kirurgisk indgreb før behandlingsstart.

   Bemærk: Emner med grad ≤2 neuropati og alopeci er en undtagelse og kan tilmeldes.

9. Ukontrolleret infektion eller andre alvorlige medicinske sygdomme.
10. Anamnese eller tilstedeværelse af et unormalt EKG, som efter investigatorens mening er klinisk meningsfuldt.
11. Enhver medicinsk tilstand, der efter investigatorens mening ville udelukke brug af AGEN1884, herunder AGEN1884-overfølsomhed.
12. Kvinder, der er gravide eller ammer.
13. Samtidig deltagelse i andre lægemiddelundersøgelser.

14. Har en CNS-tumor, metastaser og/eller carcinomatøs meningitis identificeret enten på den baseline-hjernebilleddannelse, der er opnået under screeningsperioden eller identificeret før samtykke.

    Bemærk: Forsøgspersoner med anamnese med hjernemetastaser, der er blevet behandlet, kan deltage, forudsat at de viser tegn på stabile supra-tentoriale læsioner opnås efter behandling af hjernemetastaserne. Disse billedscanninger bør begge foretages med ≥4 ugers mellemrum). Derudover skal alle neurologiske symptomer, der udviklede sig enten som følge af hjernemetastaserne eller deres behandling, være vendt tilbage til baseline eller forsvundet. For personer, der fik steroider som en del af behandling med hjernemetastaser, skal steroider seponeres ≥ 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.

15. For forsøgspersoner i fase 2 med HCC gælder følgende undtagelser også:

    1. Nylige encefalopatiepisoder inden for de sidste 6 måneder.
    2. Nylige (inden for de sidste 6 måneder) blødning fra gastro-esophageal varicer.
    3. Person, hvis tumorer har hjerteinvolvering, som bestemt ved billeddiagnostik.