AGEN1884, ludzkie przeciwciało monoklonalne anty-CTLA-4 u pacjentów z zaawansowanym lub opornym na leczenie rakiem, u których nastąpiła progresja dzięki zastosowaniu inhibitora PD-1/PD-L1 jako ostatniej terapii

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda.
2. ≥18 lat.
3. Rozpoznanie histologiczne lub cytologiczne raka litego lub chłoniaka, które uważa się za nieuleczalne i bez terapii o ustalonej korzyści. Biopsja nie jest konieczna u osób ze znanym wcześniej rozpoznaniem oraz klinicznymi lub radiograficznymi dowodami nawrotu. Tylko dla fazy 2: pacjenci, u których udokumentowano progresję choroby podczas leczenia zatwierdzonym lub badanym inhibitorem PD-1/PD-L1 jako ostatnią terapią (2-6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku). Ta kohorta obejmuje pacjentów z histologicznym rozpoznaniem HCC (z wyłączeniem histologii nietypowej, takiej jak mieszanina raka dróg żółciowych lub włóknisto-płytkowy rak wątrobowokomórkowy), u których udokumentowano progresję choroby podczas leczenia zatwierdzonym lub badanym inhibitorem PD-1/PD-L1 jako ostatnią terapią (2 -6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku).
4. Wynik Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
5. Pacjenci w fazie 2 z HCC powinni mieć wynik A lub B7 w skali Childa-Pugha bez encefalopatii lub wodobrzusza.
6. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni.
7. Odpowiednia czynność serca (klasa ≤II wg New York Heart Association [NYHA]).

8. Prawidłowa czynność narządów, zdefiniowana jako bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500×106/l, bezwzględna liczba limfocytów ≥500/mm3, hemoglobina ≥8,0 g/dl i liczba płytek krwi ≥100 000×106/mm3 bez czynników wzrostu krwi lub transfuzji w ciągu 1 tygodnia od podania pierwszej dawki.

   W przypadku pacjentów w fazie 2 z HCC: liczba płytek krwi ≥60×106/mm3 i ANC ≥1000×106/l są dopuszczalne, pod warunkiem, że główny badacz oceni te nieprawidłowości jako spowodowane chorobą wątroby.

9. Odpowiednia czynność wątroby, zdefiniowana jako AST i ALT ≤2,5 × górna granica normy (GGN) oraz stężenie bilirubiny ≤1,5 ​​mg/dl × GGN.

   Dla pacjentów w fazie 2 z HCC: AspAT i ALT ≤5 × ULN, bilirubina ≤2 mg/dl × ULN i albumina ≥ 2,8 mg/dl.

10. Odpowiednia czynność nerek, zdefiniowana jako szacowany klirens kreatyniny ≥50 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta lub zmierzony 24-godzinny klirens kreatyniny (lub standardowa metoda lokalna).

11. Odpowiednie krzepnięcie określone przez międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 x GGN (chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe); i czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN (chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe). Pacjenci w fazie 2 z HCC mogą mieć INR ≤2,3 x ULN.

    Uwaga: Pacjenci w fazie 2 z HCC i leczeni przeciwzakrzepowo mieliby przypisaną wartość 1 punktu przy ocenie PT/INR, więc ogólny wynik w skali Childa-Pugha nie ulega pogorszeniu.

12. Kobiety w wieku rozrodczym i płodni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji lub powstrzymać się od aktywności seksualnej od momentu wyrażenia zgody do 90 dni po zakończeniu przyjmowania badanego leku. Odpowiednia antykoncepcja obejmuje prezerwatywy z pianką antykoncepcyjną; doustne, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne; plaster antykoncepcyjny; urządzenie wewnątrzmaciczne; diafragma z żelem plemnikobójczym; lub partnera seksualnego, który jest sterylizowany chirurgicznie lub po menopauzie. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to ustalona i preferowana metoda antykoncepcji dla pacjentki.
13. W fazie ekspansji wszyscy pacjenci muszą dostarczyć wystarczającą i odpowiednią próbkę tkanki guza utrwaloną w formalinie, zatopioną w parafinie (FFPE), najlepiej pobraną po progresji podczas ostatniej terapii i/lub podczas badań przesiewowych, jeśli jest to klinicznie wykonalne. Jeśli nie jest dostępna ostatnia biopsja, należy dostarczyć archiwalną próbkę FFPE z miejsca, które nie było wcześniej napromieniane. Jeśli tkanka guza nie jest dostępna, wymagana będzie świeża biopsja, jeśli jest to klinicznie wykonalne.

Kryteria wyłączenia

1. Inne nowotwory złośliwe leczone w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem raka szyjki macicy in situ lub nieczerniakowego raka skóry.
2. Inne formy leczenia przeciwnowotworowego przewidywane w okresie badania.
3. Wcześniejsza ciężka reakcja nadwrażliwości na inne w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne lub ciężka reakcja na czynniki immunoonkologiczne, takie jak zapalenie okrężnicy lub zapalenie płuc wymagające leczenia steroidami.
4. Historia śródmiąższowej choroby płuc.

5. Pierwotny lub wtórny niedobór odporności, w tym choroba immunosupresyjna, choroba autoimmunologiczna (w tym endokrynopatie autoimmunologiczne) lub stosowanie leków immunosupresyjnych.

   Uwaga: Kwalifikują się osoby z cukrzycą typu 1, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagające leczenia immunosupresyjnego. Osoby z cukrzycą typu 2 są dozwolone.

6. Osoby ze znaną historią zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności 1 i 2, ludzkim wirusem limfotropowym T 1.

   Pacjenci w fazie 2 z HCC: Pacjenci z czynnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B, którzy otrzymują skuteczną terapię przeciwwirusową, są dopuszczeni. Osoby z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C są dozwolone (leczenie przeciwwirusowe nie jest wymagane).

7. Podawanie leków przeciwnowotworowych lub leków eksperymentalnych w następujących odstępach czasu przed pierwszym podaniem badanego leku: a. ≤14 dni na chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię. Pacjenci nie mogą również przechodzić popromiennego zapalenia płuc w wyniku leczenia i nie mogą uczestniczyć w badaniu, jeśli są na przewlekle kortykosteroidach z powodu popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wymywanie w przypadku paliatywnej radioterapii chorób niezwiązanych z ośrodkowym układem nerwowym (OUN), za zgodą monitora medycznego.

   Uwaga: Bisfosfoniany i denosumab są lekami dozwolonymi. B. ≤14 dni w przypadku wcześniejszej immunoterapii. Pacjenci w kohortach zwiększania dawki są wykluczani, jeśli otrzymali wcześniej inhibitory punktów kontrolnych, agonistów kostymulujących lub terapię immunomodulującą, z wyjątkiem przypadków opisanych poniżej. Gdy poziom dawki zostanie określony przez SRC jako bezpieczny, pacjenci będą mogli zostać włączeni do kohort zwiększających poziom dawki, jeśli otrzymali inne immunoterapie nie ukierunkowane na CTLA-4.

   C. Pacjenci włączani do fazy 2 muszą mieć nowotwór, który postępuje po uprzednim leczeniu zatwierdzonym lub badanym inhibitorem PD-1/PD-L1 jako ostatnią terapią (2-6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku). Minimalny wymagany odstęp 2 tygodni (14 dni) od wcześniejszej terapii anty-PD-1/PD-L1 ma pozwolić na ustąpienie wszelkich zdarzeń niepożądanych niższego stopnia (≤2) obserwowanych podczas terapii. Jeśli badacz uważa, że ​​pacjent dobrze tolerował wcześniejszą terapię anty-PD-1/PD-L1, wówczas leczenie badanym środkiem może rozpocząć się wcześniej.

   D. ≤7 dni w przypadku wcześniejszego leczenia kortykosteroidami, z następującymi wyjątkami:

   • Dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów wziewnych lub miejscowych.
   • Dozwolona jest premedykacja kortykosteroidami w obrazowaniu radiograficznym alergii na barwniki.

   • Stosowanie fizjologicznej kortykosteroidowej terapii zastępczej może być zatwierdzone po konsultacji z monitorem medycznym. mi. ≤21 dni w przypadku wcześniejszego przeciwciała monoklonalnego stosowanego w terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem denosumabu. Nie dotyczy to pacjentów włączonych do fazy 2, którzy otrzymali inhibitor PD-1/PD-L1 jako ostatnią terapię (2-6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku; patrz powyżej).

     F. ≤7 dni w przypadku leczenia immunosupresyjnego z jakiegokolwiek powodu, z wyjątkami opisanymi powyżej dla wcześniejszego leczenia kortykosteroidami (kryterium wykluczenia d).

     G. ≤21 dni lub 5 okresów półtrwania przed podaniem pierwszej dawki badanego leku w przypadku wszystkich innych badanych leków lub wyrobów. W przypadku środków badawczych o długim okresie półtrwania (np. >5 dni) rejestracja przed piątym okresem półtrwania wymaga zgody monitora medycznego.

     H. Dla pacjentów w fazie 2 z HCC < 6 tygodni w przypadku wcześniejszej terapii lokoregionalnej wątroby, np. przezcewnikowej chemoembolizacji (TACE), radioterapii, zabiegu chirurgicznego lub radioembolizacji.

8. Nie powrócił do stopnia ≤1 po toksycznych skutkach wcześniejszej terapii i/lub powikłaniach wcześniejszej interwencji chirurgicznej przed rozpoczęciem terapii.

   Uwaga: Pacjenci z neuropatią stopnia ≤2 i łysieniem stanowią wyjątek i mogą się zapisać.

9. Niekontrolowana infekcja lub inne poważne choroby medyczne.
10. Historia lub obecność nieprawidłowego zapisu EKG, który w opinii badacza ma znaczenie kliniczne.
11. Jakiekolwiek stany medyczne, które w opinii badacza wykluczałyby zastosowanie AGEN1884, w tym nadwrażliwość na AGEN1884.
12. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
13. Jednoczesny udział w innych eksperymentalnych badaniach leków.

14. Ma guza ośrodkowego układu nerwowego, przerzuty i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wykryte w wyjściowym obrazowaniu mózgu uzyskanym w okresie badań przesiewowych lub zidentyfikowane przed wyrażeniem zgody.

    Uwaga: Pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie mogą uczestniczyć pod warunkiem, że po leczeniu przerzutów do mózgu wykażą stabilne zmiany nadnamiotowe. Oba te badania obrazowe należy wykonać w odstępie ≥4 tygodni). Ponadto wszelkie objawy neurologiczne, które rozwinęły się w wyniku przerzutów do mózgu lub ich leczenia, musiały powrócić do stanu wyjściowego lub ustąpić. W przypadku osób, które otrzymywały steroidy w ramach leczenia przerzutów do mózgu, steroidy należy odstawić ≥ 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

15. W przypadku pacjentów w fazie 2 z HCC mają również zastosowanie następujące wyłączenia:

    1. Niedawne epizody encefalopatii w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
    2. Niedawne (w ciągu ostatnich 6 miesięcy) krwawienia z żylaków żołądka i przełyku.
    3. Pacjent, u którego guzy mają zajęcie serca, jak określono za pomocą obrazowania.