AGEN1884, un anticorps monoclonal humain anti-CTLA-4 chez les sujets atteints d'un cancer avancé ou réfractaire et qui ont progressé avec l'inhibiteur PD-1/PD-L1 comme traitement le plus récent

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit.
2. ≥18 ans.
3. Diagnostic histologique ou cytologique d'un cancer solide ou d'un lymphome considéré comme incurable et sans thérapies avec un bénéfice établi. La biopsie n'est pas nécessaire pour les sujets ayant un diagnostic antérieur connu et des signes cliniques ou radiographiques de récidive. Pour la phase 2 uniquement : les sujets qui ont connu une progression documentée de la maladie pendant le traitement avec un inhibiteur PD-1/PD-L1 approuvé ou expérimental comme traitement le plus récent (2 à 6 semaines avant la première dose du médicament à l'étude). Cette cohorte comprend des sujets avec des diagnostics histologiques de CHC (à l'exclusion de l'histologie atypique comme le cholangiocarcinome mixte ou le carcinome hépatocellulaire fibrolamellaire) qui ont connu une progression documentée de la maladie pendant le traitement avec un inhibiteur PD-1/PD-L1 approuvé ou expérimental comme traitement le plus récent (2 -6 semaines avant la première dose du médicament à l'étude).
4. Score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
5. Les sujets en phase 2 atteints de CHC doivent avoir un score de Child-Pugh de A ou B7 sans encéphalopathie ni ascite.
6. Espérance de vie ≥12 semaines.
7. Fonction cardiaque adéquate (classe ≤ II de la New York Heart Association [NYHA]).

8. Fonction organique adéquate, définie par un nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 × 106/L, un nombre absolu de lymphocytes ≥ 500/mm3, une hémoglobine ≥ 8,0 g/dL et un nombre de plaquettes ≥ 100 000 × 106/mm3 sans facteur de croissance sanguine ou sans transfusion dans la semaine suivant la première dose.

   Pour les sujets en phase 2 atteints de CHC : une numération plaquettaire ≥ 60 × 106/mm3 et un ANC ≥ 1 000 × 106/L sont acceptables à condition que l'investigateur principal évalue ces anomalies comme étant dues à une maladie du foie.

9. Fonction hépatique adéquate, définie comme AST et ALT ≤ 2,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) et bilirubine ≤ 1,5 mg/dL × LSN.

   Pour les sujets en phase 2 avec CHC : AST et ALT ≤ 5 × LSN, bilirubine ≤ 2 mg/dL × LSN et albumine ≥ 2,8 mg/dL.

10. Fonction rénale adéquate, définie comme une clairance de la créatinine estimée ≥ 50 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault, ou une clairance de la créatinine mesurée sur 24 heures (ou la méthode standard de l'établissement local).

11. Coagulation adéquate définie par le rapport international normalisé (INR) ou le temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 x LSN (sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant ); et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN (sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant). Les sujets en phase 2 atteints de CHC peuvent avoir un INR ≤ 2,3 x LSN.

    Remarque : Les sujets en phase 2 avec CHC et sous traitement anticoagulant auraient une valeur assignée de 1 point lors de la notation PT/INR afin que le score global de Child-Pugh ne soit pas affecté négativement.

12. Les sujets féminins en âge de procréer et les sujets masculins fertiles doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate ou de s'abstenir de toute activité sexuelle à partir du moment du consentement jusqu'à 90 jours après la fin du médicament à l'étude. Une contraception adéquate comprend des préservatifs avec de la mousse contraceptive ; les contraceptifs oraux, implantables ou injectables ; timbre contraceptif; dispositif intra-utérin; diaphragme avec gel spermicide; ou un partenaire sexuel stérilisé chirurgicalement ou ménopausé. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit de la contraception établie et préférée pour le sujet.
13. Dans la phase d'expansion, tous les sujets doivent fournir un échantillon de tissu tumoral suffisant et adéquat inclus dans la paraffine fixée au formol (FFPE), de préférence prélevé après la progression du dernier traitement et/ou prélevé lors du dépistage, si cela est cliniquement faisable. Si une biopsie récente n'est pas disponible, un échantillon FFPE d'archives doit être fourni à partir d'un site non irradié auparavant. Si aucun tissu tumoral n'est disponible, une nouvelle biopsie sera nécessaire si cela est cliniquement faisable.

Critère d'exclusion

1. Autres tumeurs malignes traitées au cours des 5 dernières années, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus ou du cancer de la peau autre que le mélanome.
2. Autre(s) forme(s) de thérapie antinéoplasique prévue pendant la période de l'étude.
3. Antécédents de réaction d'hypersensibilité grave à un autre anticorps monoclonal entièrement humain ou réaction grave à des agents immuno-oncologiques, comme une colite ou une pneumonite nécessitant un traitement aux stéroïdes.
4. Antécédents de pneumopathie interstitielle.

5. Immunodéficience primaire ou secondaire, y compris les maladies immunosuppressives, les maladies auto-immunes (y compris les endocrinopathies auto-immunes) ou l'utilisation de médicaments immunosuppresseurs.

   Remarque : Les sujets atteints de diabète de type 1, de vitiligo, de psoriasis, d'hypothyroïdie ou d'hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles. Les sujets atteints de diabète sucré de type 2 sont autorisés.

6. Sujets ayant des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine 1 et 2, virus T lymphotrope humain 1.

   Sujets en phase 2 atteints de CHC : les sujets atteints d'une infection active par le virus de l'hépatite B qui reçoivent un traitement antiviral efficace sont autorisés. Les sujets infectés par l'hépatite C active sont autorisés (traitement antiviral non requis).

7. Administration de médicaments anticancéreux ou de médicaments expérimentaux dans les intervalles suivants avant la première administration du médicament à l'étude : a. ≤ 14 jours pour la chimiothérapie, la thérapie ciblée par petites molécules ou la radiothérapie. Les sujets ne doivent pas non plus avoir eu de pneumopathie radique à la suite du traitement et ne peuvent pas participer à l'étude s'ils sont sous corticostéroïdes chroniques pour une pneumonie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative aux maladies du système nerveux non central (SNC), avec l'approbation du moniteur médical.

   Remarque : Les bisphosphonates et le dénosumab sont des médicaments autorisés. b. ≤ 14 jours pour une immunothérapie antérieure. Les sujets des cohortes d'escalade de dose sont exclus s'ils ont déjà reçu des inhibiteurs de points de contrôle, des agonistes costimulateurs ou un traitement immunomodulateur, sauf comme décrit ci-dessous. Une fois qu'un niveau de dose est déterminé comme étant sûr par le SRC, les sujets seront autorisés à s'inscrire dans des cohortes d'expansion du niveau de dose s'ils ont reçu d'autres immunothérapies ciblant non-CTLA-4.

   c. Les sujets inscrits à la phase 2 doivent avoir un cancer qui a progressé après un traitement antérieur avec un inhibiteur PD-1/PD-L1 approuvé ou expérimental comme traitement le plus récent (2 à 6 semaines avant la première dose du médicament à l'étude). L'exigence minimale de 2 semaines (14 jours) à partir d'un traitement anti-PD-1/PD-L1 antérieur est de permettre la résolution de tout événement indésirable de grade inférieur (≤2) observé avec le traitement. Si l'investigateur estime que le sujet a bien toléré un traitement anti-PD-1/PD-L1 antérieur, le traitement avec l'agent de l'étude peut commencer plus tôt.

   d. ≤ 7 jours pour un traitement antérieur par corticoïdes, avec les exceptions suivantes :

   • L'utilisation d'un corticostéroïde inhalé ou topique est autorisée.
   • La prémédication aux corticostéroïdes pour l'imagerie radiographique des allergies aux colorants est autorisée.

   • L'utilisation d'une corticothérapie substitutive physiologique peut être approuvée après consultation avec le moniteur médical. e. ≤ 21 jours pour les anticorps monoclonaux antérieurs utilisés pour le traitement anticancéreux, à l'exception du denosumab. Cela ne s'applique pas aux sujets inscrits à la phase 2, qui ont reçu un inhibiteur de PD-1/PD-L1 comme traitement le plus récent (2 à 6 semaines avant la première dose du médicament à l'étude ; voir ci-dessus).

     F. ≤ 7 jours pour un traitement immunosuppresseur pour quelque raison que ce soit, avec les exceptions notées ci-dessus pour un traitement antérieur par corticoïdes (critère d'exclusion d).

     g. ≤ 21 jours ou 5 demi-vies avant la première dose du traitement à l'étude pour tous les autres médicaments ou dispositifs expérimentaux à l'étude. Pour les agents expérimentaux avec de longues demi-vies (par exemple, > 5 jours), l'inscription avant la cinquième demi-vie nécessite l'approbation du moniteur médical.

     h. Pour les sujets en phase 2 avec CHC < 6 semaines pour une thérapie locorégionale antérieure au foie, par exemple, chimioembolisation transcathéter (TACE), radiothérapie, chirurgie ou radioembolisation.

8. N'a pas récupéré à un grade ≤ 1 des effets toxiques d'un traitement antérieur et/ou des complications d'une intervention chirurgicale antérieure avant le début du traitement.

   Remarque : les sujets atteints de neuropathie et d'alopécie de grade ≤ 2 sont une exception et peuvent s'inscrire.

9. Infection non contrôlée ou autres maladies médicales graves.
10. Antécédents ou présence d'un ECG anormal qui, de l'avis de l'investigateur, est cliniquement significatif.
11. Toute condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait l'utilisation d'AGEN1884, y compris l'hypersensibilité à AGEN1884.
12. Les femmes enceintes ou qui allaitent.
13. Participation simultanée à d'autres essais de médicaments expérimentaux.

14. A une tumeur du SNC, des métastases et / ou une méningite carcinomateuse identifiée soit sur l'imagerie cérébrale de base obtenue pendant la période de dépistage, soit identifiée avant le consentement.

    Remarque : Les sujets ayant des antécédents de métastases cérébrales qui ont été traités peuvent participer à condition qu'ils montrent des preuves de lésions supra-tentorielles stables après le traitement des métastases cérébrales. Ces examens d'imagerie doivent tous deux être obtenus à ≥ 4 semaines d'intervalle). De plus, tous les symptômes neurologiques qui se sont développés à la suite des métastases cérébrales ou de leur traitement doivent être revenus à la ligne de base ou résolus. Pour les personnes qui ont reçu des stéroïdes dans le cadre du traitement des métastases cérébrales, les stéroïdes doivent être arrêtés ≥ 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude.

15. Pour les sujets en phase 2 avec HCC, les exclusions suivantes s'appliquent également :

    1. Épisodes récents d'encéphalopathie au cours des 6 derniers mois.
    2. Saignement récent (au cours des 6 derniers mois) varices gastro-oesophagiennes.
    3. Sujet dont les tumeurs ont une atteinte cardiaque, déterminée par imagerie.