Studie regorafenibu u refrakterní pokročilé rakoviny jícnu (INTEGRATEIIa)

Kritéria pro zařazení

1. Dospělí (18 let nebo starší) s metastatickým nebo lokálně recidivujícím gastroezofageálním karcinomem, kteří:

   1. vznikla v jakémkoli primárním gastroezofageálním místě (esophago-gastrická junkce (GOJ) nebo žaludek); a
   2. je histologie adenokarcinomu nebo nediferencovaného karcinomu a
   3. je hodnotitelná podle kritérií hodnocení odezvy u solidních nádorů (RECIST verze 1.1) pomocí počítačové tomografie (CT) provedené během 21 dnů před randomizací. Léze v dříve ozářené oblasti je způsobilá být považována za měřitelnou nemoc, pokud existuje objektivní důkaz progrese léze před zařazením do studie; a

   4. selhal nebo netoleroval minimálně 2 linie předchozí protinádorové léčby rekurentního/metastatického onemocnění, která musela zahrnovat alespoň jednu platinovou látku a jeden analog fluoropyrimidinu.

      Poznámka: Neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie nebo chemoradioterapie bude považována za léčbu první volby, pokud u lidí došlo k relapsu nebo progresi do 6 měsíců po dokončení léčby; Radiosenzibilizující chemoterapie podávaná výhradně pro tento účel souběžně s paliativním zářením nebude považována za linii léčby. Za linii léčby bude považována monoterapie ramucirumabem nebo imunoterapie s inhibitorem kontrolního bodu.

   5. HER2-pozitivní účastníci museli dostat trastuzumab.
2. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
3. Schopnost polykat perorální léky.
4. Přiměřená funkce kostní dřeně (trombocyty ≥ 100x109/l; absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5x109/l a hemoglobin ≥ 9,0 g/dl).
5. Adekvátní renální funkce (clearance kreatininu >50 ml/min) na základě Cockcroft-Gaultova vzorce (Příloha 2), 24hodinové moči nebo skenování glomerulární filtrace (GFR); a sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN).
6. Přiměřená funkce jater (celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN a INR ≤ 1,5 x ULN a alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST), alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN pro účastníky s játry metastázy)). Účastníci léčení antikoagulancii, jako je warfarin nebo heparin, se budou moci zúčastnit za předpokladu, že neexistují žádné předchozí důkazy o základní abnormalitě v těchto parametrech.
7. Přiměřená srdeční funkce (Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % nebo nad dolní hranicí normálu (LLN) pro danou instituci (podle toho, která hodnota je nižší). Srdeční funkce by měla být vyhodnocena do 3 měsíců před randomizací, ale po dokončení jakékoli chemoterapie obsahující antracykliny.
8. Ochota a schopnost splnit všechny požadavky studie, včetně léčby, načasování a/nebo povahy požadovaných hodnocení a následného sledování.
9. Studovaná léčba plánovaná a schopná začít do 7 dnů po randomizaci (poznámka: subjekty randomizované v pátek by neměly zahájit léčbu dříve než následující pondělí).
10. Podepsaný, písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení

1. Známá alergie na třídu léčiv nebo pomocné látky v regorafenibu.
2. Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak >140 mmHg nebo diastolický tlak > 90 mmHg navzdory optimální léčbě).
3. Účastníci se známými, nekontrolovanými malabsorpčními syndromy.
4. Jakákoli předchozí anti-VEGF cílená terapie s použitím malých molekul VEGF TKI (např. apatinib). Předchozí terapie anti-VEGF cílenými monoklonálními protilátkami (např. bevacizumab a ramucirumab) jsou povoleny.
5. Léčba jakoukoli předchozí lékovou terapií během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. To zahrnuje jakoukoli výzkumnou terapii.
6. Použití modifikátorů biologické odpovědi, jako je faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF), během 3 týdnů před randomizací.
7. Současná léčba silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4.
8. Paliativní radioterapie, pokud mezi dokončením ozařování a datem registrace neuplynulo více než 14 dní a nežádoucí příhody vyplývající z ozařování se upravily na < stupeň 2 podle CTCAE V4.03.
9. Velký chirurgický výkon, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před randomizací.
10. Arteriální trombotické nebo ischemické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda, během 6 měsíců před randomizací.
11. Žilní trombotické příhody a plicní embolie během 3 měsíců před randomizací.
12. Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda ≥ 3. stupně podle CTCAE v4.03 během 4 týdnů před randomizací.
13. Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
14. Intersticiální plicní onemocnění s přetrvávajícími příznaky a symptomy.
15. Klinická hypertyreóza nebo hypotyreóza. Poznámka: Jsou povoleny neklinicky významné abnormální TFT (abnormální TSH a abnormální T3 a/nebo abnormální T4), které jsou považovány za důsledek nemocného euthyroidního syndromu.
16. Přetrvávající proteinurie ≥ 3. stupně podle CTCAE v4.03 (ekvivalentní > 3,5 g proteinu za 24 hodin, měřeno buď na náhodném vzorku nebo 24 hodinovém odběru).
17. Nekontrolované metastatické onemocnění centrálního nervového systému. Aby byly způsobilé, metastázy do CNS by měly být léčeny chirurgicky a/nebo radioterapií a pacient by měl dostávat stabilní dávku steroidů po dobu alespoň 2 týdnů před randomizací, přičemž během této doby by nemělo dojít ke zhoršení neurologických příznaků.

18. Anamnéza jiné malignity během 2 let před randomizací. Pro tuto studii jsou způsobilí účastníci s následujícími podmínkami:

    1. kurativní léčba karcinomu děložního čípku in situ,
    2. nemelanomatózní karcinom kůže,
    3. povrchové tumory močového měchýře (T1a [neinvazivní tumor] a Tis [Carcinoma in situ]),
    4. léčeného papilárního karcinomu štítné žlázy
19. Jakákoli významná aktivní infekce, včetně chronické aktivní hepatitidy B, hepatitidy C nebo HIV. Testování těchto látek není povinné, pokud není klinicky indikováno. Účastníkům se známou infekcí hepatitidy B/C bude umožněna účast za předpokladu, že byla zdokumentována virová suprese a pacient zůstane na vhodné antivirové terapii.
20. Závažné zdravotní nebo psychiatrické stavy, které by mohly omezit schopnost pacienta dodržovat protokol.
21. Těhotenství, kojení nebo nedostatečná antikoncepce. Ženy musí být po menopauze neplodné nebo musí používat spolehlivou antikoncepci. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před randomizací. Muži musí být chirurgicky sterilizováni nebo musí používat bariérovou metodu antikoncepce.