Uno studio di Regorafenib nel carcinoma gastro-esofageo avanzato refrattario (INTEGRATEIIa)

Criterio di inclusione

1. Adulti (di età pari o superiore a 18 anni) con carcinoma gastroesofageo metastatico o localmente ricorrente che:

   1. è insorto in qualsiasi sito gastro-esofageo primario (giunzione esofago-gastrica (GOJ) o stomaco); e
   2. istologia di adenocarcinoma o carcinoma indifferenziato e
   3. è valutabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST versione 1.1) mediante tomografia computerizzata (TC) eseguita entro 21 giorni prima della randomizzazione. Una lesione in un'area precedentemente irradiata è eleggibile per essere considerata una malattia misurabile purché vi sia un'evidenza obiettiva di progressione della lesione prima dell'arruolamento nello studio; e

   4. ha fallito o è stato intollerante a un minimo di 2 linee di precedente terapia antitumorale per malattia ricorrente/metastatica che deve aver incluso almeno un agente del platino e un analogo della fluoropirimidina.

      Nota: la chemioterapia neoadiuvante o adiuvante o la chemioradioterapia saranno considerate come trattamento di prima linea in caso di recidiva o progressione entro 6 mesi dal completamento del trattamento; La chemioterapia radiosensibilizzante somministrata esclusivamente a questo scopo in concomitanza con radiazioni palliative non sarà considerata una linea di trattamento. La monoterapia con ramucirumab o l'immunoterapia con un inibitore del checkpoint sarà considerata una linea di trattamento.

   5. I partecipanti HER2-positivi devono aver ricevuto trastuzumab.
2. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
3. Capacità di deglutire farmaci per via orale.
4. Adeguata funzionalità del midollo osseo (piastrine ≥100x109/L; conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5x109/L ed emoglobina ≥ 9,0 g/dL).
5. Funzionalità renale adeguata (clearance della creatinina >50 ml/min) basata sulla formula di Cockcroft-Gault (Appendice 2), urine delle 24 ore o scansione della velocità di filtrazione glomerulare (GFR); e creatinina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN).
6. Funzionalità epatica adeguata (bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​x ULN e INR ≤ 1,5 x ULN e alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina (ALP) ≤2,5 x ULN (≤ 5 x ULN per i partecipanti con metastasi)). I partecipanti in trattamento con un anticoagulante, come warfarin o eparina, potranno partecipare a condizione che non esistano prove precedenti di un'anomalia sottostante in questi parametri.
7. Funzionalità cardiaca adeguata (frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% o superiore al limite inferiore della norma (LLN) per l'istituto (qualunque sia il più basso). La funzione cardiaca deve essere valutata entro 3 mesi prima della randomizzazione, ma dopo il completamento di qualsiasi chemioterapia contenente antracicline.
8. Disponibilità e capacità di soddisfare tutti i requisiti dello studio, inclusi trattamento, tempistica e/o natura delle valutazioni e del follow-up richiesti.
9. Trattamento in studio pianificato e in grado di iniziare entro 7 giorni dalla randomizzazione (nota: i soggetti randomizzati di venerdì devono iniziare il trattamento non prima del lunedì successivo).
10. Consenso informato scritto e firmato.

Criteri di esclusione

1. Allergia nota alla classe di farmaci del prodotto sperimentale o agli eccipienti nel regorafenib.
2. Ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg nonostante una gestione medica ottimale).
3. - Partecipanti con sindromi da malassorbimento note e incontrollate.
4. Qualsiasi precedente terapia mirata anti-VEGF che utilizza TKI VEGF a piccole molecole (ad es. apatinib). Terapie precedenti con anticorpi monoclonali mirati anti-VEGF (ad es. bevacizumab e ramucirumab) sono consentiti.
5. Trattamento con qualsiasi precedente terapia farmacologica entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Ciò include qualsiasi terapia sperimentale.
6. Uso di modificatori della risposta biologica, come il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), entro 3 settimane prima della randomizzazione.
7. Trattamento concomitante con potenti inibitori o induttori del CYP3A4.
8. Radioterapia palliativa, a meno che non siano trascorsi più di 14 giorni tra il completamento della radiazione e la data di registrazione, e gli eventi avversi derivanti dalla radiazione si siano risolti a < Grado 2 secondo CTCAE V4.03.
9. - Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della randomizzazione.
10. Eventi trombotici o ischemici arteriosi, come accidenti cerebrovascolari, entro 6 mesi prima della randomizzazione.
11. Eventi trombotici venosi ed embolia polmonare entro 3 mesi prima della randomizzazione.
12. Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento ≥ Grado 3 secondo CTCAE v4.03 entro 4 settimane prima della randomizzazione.
13. Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
14. Malattia polmonare interstiziale con segni e sintomi in corso.
15. Ipertiroidismo clinico o ipotiroidismo. Nota: sono consentiti TFT anomali non clinicamente significativi (TSH anormale e T3 anormale e/o T4 anormale) considerati dovuti a sindrome dell'eutiroideo malato.
16. Proteinuria persistente di grado ≥ 3 secondo CTCAE v4.03 (equivalente a > 3,5 g di proteine ​​nelle 24 ore, misurate su un campione casuale o su una raccolta delle 24 ore).
17. Malattia metastatica incontrollata del sistema nervoso centrale. Per essere ammissibili, le metastasi del sistema nervoso centrale devono essere state trattate con chirurgia e/o radioterapia e il paziente deve aver ricevuto una dose stabile di steroidi per almeno 2 settimane prima della randomizzazione, senza deterioramento dei sintomi neurologici durante questo periodo.

18. Storia di un altro tumore maligno entro 2 anni prima della randomizzazione. I partecipanti con quanto segue sono idonei per questo studio:

    1. carcinoma cervicale trattato curativamente in situ,
    2. carcinoma non melanomatoso della pelle,
    3. tumori superficiali della vescica (T1a [tumore non invasivo] e Tis [carcinoma in situ]),
    4. carcinoma papillare tiroideo trattato
19. Qualsiasi infezione attiva significativa, inclusa l'epatite cronica attiva B, l'epatite C o l'HIV. I test per questi non sono obbligatori a meno che non siano clinicamente indicati. I partecipanti con infezione da epatite B/C nota potranno partecipare a condizione che siano state documentate prove di soppressione virale e che il paziente continui a seguire un'appropriata terapia antivirale.
20. Gravi condizioni mediche o psichiatriche che potrebbero limitare la capacità del paziente di rispettare il protocollo.
21. Gravidanza, allattamento o contraccezione inadeguata. Le donne devono essere sterili dopo la menopausa o utilizzare un metodo contraccettivo affidabile. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima della randomizzazione. Gli uomini devono essere stati sterilizzati chirurgicamente o utilizzare un metodo contraccettivo di barriera.