Eine Studie von Regorafenib bei refraktärem fortgeschrittenem Magen- und Speiseröhrenkrebs (INTEGRATEIIa)

Einschlusskriterien

1. Erwachsene (18 Jahre oder älter) mit metastasiertem oder lokal rezidivierendem Magen- und Speiseröhrenkrebs, der:

   1. an einer primären gastroösophagealen Lokalisation (ösophago-gastrischer Übergang (GOJ) oder Magen) aufgetreten ist; und
   2. ist ein Adenokarzinom oder eine undifferenzierte Karzinom-Histologie, und
   3. ist gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST Version 1.1) durch einen Computertomographie (CT)-Scan auswertbar, der innerhalb von 21 Tagen vor der Randomisierung durchgeführt wurde. Eine Läsion in einem zuvor bestrahlten Bereich kann als messbare Krankheit betrachtet werden, solange es vor der Aufnahme in die Studie objektive Hinweise auf ein Fortschreiten der Läsion gibt; und

   4. mindestens 2 Linien einer vorherigen Krebstherapie gegen rezidivierende/metastatische Erkrankungen versagt haben oder diese nicht vertragen haben, die mindestens einen Platinwirkstoff und ein Fluoropyrimidin-Analogon enthalten müssen.

      Hinweis: Eine neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie oder Radiochemotherapie wird als Erstlinienbehandlung betrachtet, wenn innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung ein Rückfall oder eine Progression aufgetreten ist; Eine radiosensibilisierende Chemotherapie, die ausschließlich zu diesem Zweck zusammen mit einer palliativen Bestrahlung verabreicht wird, wird nicht als Behandlungslinie betrachtet. Ramucirumab-Monotherapie oder Immuntherapie mit einem Checkpoint-Inhibitor wird als Behandlungslinie betrachtet.

   5. HER2-positive Teilnehmerinnen müssen Trastuzumab erhalten haben.
2. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
3. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.
4. Angemessene Knochenmarkfunktion (Blutplättchen ≥ 100 x 109/l; absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l und Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl).
5. Angemessene Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >50 ml/min) basierend entweder auf der Cockcroft-Gault-Formel (Anhang 2), 24-Stunden-Urin oder Scan der glomerulären Filtrationsrate (GFR); und Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
6. Angemessene Leberfunktion (Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN und INR ≤ 1,5 x ULN und Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN für Teilnehmer mit Leber Metastasen)). Teilnehmer, die mit einem Antikoagulans wie Warfarin oder Heparin behandelt werden, dürfen teilnehmen, sofern keine vorherigen Hinweise auf eine zugrunde liegende Anomalie dieser Parameter vorliegen.
7. Angemessene Herzfunktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % oder über der unteren Normgrenze (LLN) für die Einrichtung (je nachdem, welcher Wert niedriger ist). Die Herzfunktion sollte innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung beurteilt werden, jedoch nach Abschluss einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie.
8. Bereit und in der Lage, alle Studienanforderungen zu erfüllen, einschließlich Behandlung, Zeitpunkt und / oder Art der erforderlichen Bewertungen und Nachsorge.
9. Die Studienbehandlung soll innerhalb von 7 Tagen nach der Randomisierung beginnen und kann innerhalb von 7 Tagen beginnen (Hinweis: An einem Freitag randomisierte Patienten sollten die Behandlung frühestens am folgenden Montag beginnen).
10. Unterschriebene, schriftliche Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien

1. Bekannte Allergie gegen die Wirkstoffklasse des Prüfpräparats oder Hilfsstoffe in Regorafenib.
2. Schlecht kontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 140 mmHg oder diastolischer Druck > 90 mmHg trotz optimaler medizinischer Behandlung).
3. Teilnehmer mit bekannten, unkontrollierten Malabsorptionssyndromen.
4. Jede frühere zielgerichtete Anti-VEGF-Therapie mit niedermolekularen VEGF-TKIs (z. Apatinib). Frühere Anti-VEGF-gerichtete monoklonale Antikörpertherapien (z. Bevacizumab und Ramucirumab) sind erlaubt.
5. Behandlung mit einer früheren medikamentösen Therapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Dies schließt jede Prüftherapie ein.
6. Verwendung von Modifikatoren des biologischen Ansprechens, wie z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), innerhalb von 3 Wochen vor der Randomisierung.
7. Gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren.
8. Palliative Strahlentherapie, es sei denn, zwischen Abschluss der Bestrahlung und dem Datum der Registrierung sind mehr als 14 Tage vergangen, und die aus der Bestrahlung resultierenden Nebenwirkungen sind gemäß CTCAE V4.03 auf < Grad 2 abgeklungen.
9. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung.
10. Arterielle thrombotische oder ischämische Ereignisse, wie z. B. Schlaganfall, innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
11. Venöse thrombotische Ereignisse und Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor Randomisierung.
12. Alle Blutungen oder Blutungsereignisse ≥ Grad 3 gemäß CTCAE v4.03 innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung.
13. Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
14. Interstitielle Lungenerkrankung mit anhaltenden Anzeichen und Symptomen.
15. Klinische Hyperthyreose oder Hypothyreose. Hinweis: Nicht klinisch signifikante anormale TFTs (anormales TSH und anormales T3 und/oder anormales T4), die auf ein Sick-Euthyroid-Syndrom zurückzuführen sind, sind zulässig.
16. Anhaltende Proteinurie ≥ Grad 3 gemäß CTCAE v4.03 (entspricht > 3,5 g Protein über 24 Stunden, gemessen entweder an einer zufälligen Probe oder einer 24-Stunden-Sammlung).
17. Unkontrollierte metastatische Erkrankung des Zentralnervensystems. Um in Frage zu kommen, sollten ZNS-Metastasen mit Operation und/oder Strahlentherapie behandelt worden sein und der Patient sollte mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung eine stabile Steroiddosis erhalten haben, ohne dass sich die neurologischen Symptome während dieser Zeit verschlechtert haben.

18. Vorgeschichte einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der Randomisierung. Teilnehmer mit den folgenden Eigenschaften sind für diese Studie geeignet:

    1. kurativ behandeltes Zervixkarzinom in situ,
    2. nicht-melanomatöses Karzinom der Haut,
    3. oberflächliche Blasentumoren (T1a [nicht-invasiver Tumor] und Tis [Carcinoma in situ]),
    4. behandelten papillären Schilddrüsenkrebs
19. Jede signifikante aktive Infektion, einschließlich chronisch aktiver Hepatitis B, Hepatitis C oder HIV. Tests auf diese sind nicht obligatorisch, es sei denn, es ist klinisch indiziert. Teilnehmer mit bekannter Hepatitis B/C-Infektion dürfen teilnehmen, sofern der Nachweis einer Virussuppression dokumentiert wurde und der Patient weiterhin eine geeignete antivirale Therapie erhält.
20. Schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, die die Fähigkeit des Patienten einschränken könnten, das Protokoll einzuhalten.
21. Schwangerschaft, Stillzeit oder unzureichende Empfängnisverhütung. Frauen müssen postmenopausal unfruchtbar sein oder ein zuverlässiges Verhütungsmittel anwenden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung ein negativer Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Männer müssen chirurgisch sterilisiert worden sein oder eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden.