N-acetyl-L-leucin pro Niemann-Pickovu chorobu, typ C (NPC)

Kritéria pro zařazení

Do studie se mohou zapojit jednotlivci, kteří splňují všechna následující kritéria:

1. Písemný informovaný souhlas podepsaný pacientem a/nebo jeho zákonným zástupcem/rodičem
2. Muž nebo žena ve věku ≥6 let v Evropě NEBO ≥18 let ve Spojených státech s potvrzenou diagnózou NPC v době podpisu informovaného souhlasu. Pacienti musí mít klinické rysy NPC a pozitivní genetický test na mutace v obou kopiích NPC1 nebo v obou kopiích NPC2.

3. Ženy ve fertilním věku, definované jako premenopauzální ženy schopné otěhotnět, budou zahrnuty, pokud jsou buď sexuálně neaktivní (sexuálně abstinující po dobu 14 dnů před první dávkou pokračující až 28 dnů po poslední dávce) nebo užívají jeden z následujících vysoce účinná antikoncepce (např. vede k <1% míře selhání při důsledném a správném používání) 14 dní před první dávkou pokračující až 28 dní po poslední dávce:

   1. nitroděložní tělísko (IUD);
   2. chirurgická sterilizace partnera (vazektomie minimálně na 6 měsíců);
   3. kombinovaná (obsahující estrogen nebo progestogen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (buď perorální, intravaginální nebo transdermální);
   4. pouze progestogenní hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (buď perorální, injekční nebo implantovatelná);
   5. intrauterinní systém uvolňující hormon (IUS);
   6. bilaterální tubární okluze.

4. Neplodné samice musí nejméně 6 měsíců před první dávkou podstoupit jeden z následujících sterilizačních postupů:

   1. hysteroskopická sterilizace;
   2. bilaterální tubární ligace nebo bilaterální salpingektomie;
   3. hysterektomie;
   4. bilaterální ooforektomie;

   NEBO

   být postmenopauzální s amenoreou alespoň 1 rok před první dávkou a sérové ​​hladiny folikuly stimulujícího hormonu (FSH) odpovídají postmenopauzálnímu stavu. Při screeningu bude provedena analýza FSH u postmenopauzálních žen. Hladiny FSH by měly být v postmenopauzálním rozmezí stanoveném centrální laboratoří.

5. Mužský pacient bez vasektomie souhlasí s tím, že bude používat kondom se spermicidem nebo se zdrží pohlavního styku během studie až do 90 dnů po poslední dávce studijního léku a partnerka souhlasí s tím, že bude splňovat kritéria pro zařazení 3 nebo 4. Pro muže po vasektomii, který má podstoupil vasektomii 6 měsíců nebo déle před zahájením studie, je nutné, aby při pohlavním styku používali kondom. Muž, kterému byla provedena vasektomie méně než 6 měsíců před zahájením studie, musí dodržovat stejná omezení jako muž bez vasektomie.
6. Pokud jde o muže, pacient souhlasí s tím, že nebude darovat sperma od první dávky do 90 dnů po podání dávky.

7. Pacienti musí spadat do:

   a) SARA skóre 5 ≤ X ≤ 33 bodů (ze 40) A i. V rozsahu 2-7 (mimo rozsah 0-8) subtestu chůze škály SARA NEBO ii. Být schopen provést 9jamkový kolíkový test s dominantní rukou (9HPT-D) (subtest SCAFI) za 20 ≤ X ≤ 150 sekund.

8. Hmotnost ≥15 kg při screeningu.

9. Pacienti jsou ochotni zveřejnit své stávající léky/terapie (příznaky) NPC, včetně těch na seznamu zakázaných léků. Nezakázané léky/terapie (např. miglustat, doprovodná logopedie a fyzioterapie) jsou povoleny za předpokladu:

   1. Zkoušející se nedomnívá, že lék/terapie bude interferovat s protokolem/výsledky studie
   2. Pacienti byli na stabilní dávce/délce a typu terapie po dobu nejméně 6 týdnů před návštěvou 1 (základní linie 1)
   3. Pacienti jsou ochotni udržovat stabilní dávku/neměnit svou terapii po celou dobu trvání studie.
10. Pochopení důsledků účasti ve studii, poskytnuté v písemných informacích pro pacienta a informovaném souhlasu ze strany pacientů nebo jejich zákonného zástupce/rodiče, a prokáže ochotu dodržovat pokyny a navštěvovat požadované návštěvy ve studii (u dětí bude toto kritérium hodnoceno také v rodiče nebo jmenovaní opatrovníci).

Kritéria vyloučení

Jednotlivci, kteří splňují některé z následujících kritérií, se nemohou zúčastnit studie:

1. Asymptomatičtí pacienti
2. Pacient má klinické rysy NPC a pozitivní screening biomarkerů a/nebo filipinový test, ale negativní výsledek předchozího genetického testu na NPC

3. Pacienti, kteří mají některý z následujících stavů:

   1. Chronický průjem;
   2. Nevysvětlitelná ztráta zraku;
   3. Malignity;
   4. Diabetes mellitus závislý na inzulínu.
   5. Známá anamnéza přecitlivělosti na N-acetyl-leucin (DL-, L-, D-) nebo jeho deriváty.
   6. Historie známé přecitlivělosti na pomocné látky přípravku Ora-Blend® (jmenovitě sacharózu, sorbitol, celulózu, karboxymethylcelulózu, xanthanovou gumu, karagenan, dimethikon, methylparaben a sorbát draselný).
4. Současná účast v jiné klinické studii nebo účast v jakékoli klinické studii zahrnující podávání hodnoceného léčivého přípravku (IMP; „studovaný lék“) během 6 týdnů před návštěvou 1.
5. Pacienti s fyzickým nebo psychiatrickým stavem, který podle uvážení zkoušejícího může pacienta vystavit riziku, může zkreslit výsledky studie nebo může narušit účast pacienta v klinické studii.

6. Známé klinicky významné (podle uvážení zkoušejícího) laboratoře v hematologii, koagulaci, klinické chemii nebo analýze moči, včetně, ale bez omezení na:

   1. Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) >5x horní hranice normy (ULN);
   2. Celkový bilirubin >1,5x ULN, pokud není přítomen Gilbertův syndrom, v takovém případě celkový bilirubin >2x ULN.
7. Známé nebo trvalé užívání, nesprávné užívání nebo závislost na lécích, drogách nebo alkoholu.
8. Současné nebo plánované těhotenství nebo ženy, které kojí.
9. Pacienti s těžkým poškozením zraku nebo sluchu (které není korigováno brýlemi nebo naslouchátky), které podle uvážení zkoušejícího narušuje jejich schopnost provádět hodnocení studie.
10. Pacienti, u kterých byla diagnostikována artritida nebo jiné muskuloskeletální poruchy postihující klouby, svaly, vazy a/nebo nervy, které samy o sobě ovlivňují pohyblivost pacienta a podle uvážení zkoušejícího narušují jejich schopnost provádět hodnocení studie.

11. Pacienti, kteří před návštěvou 1 (základní stav 1) nechtějí a/nebo nejsou schopni podstoupit 6týdenní vymývací období od kteréhokoli z následujících zakázaných léků, a zůstávají bez zakázaných léků až do návštěvy 6.

    1. aminopyridiny (včetně formy s prodlouženým uvolňováním);
    2. N-acetyl-DL-leucin (např. Tanganil®);
    3. N-acetyl-L-leucin (zakázaný, pokud není poskytnut jako IMP);
    4. riluzol;
    5. gabapentin;
    6. vareniklin;
    7. chlorzoxazon;
    8. sulfasalazin;
    9. rosuvastatin.

Kritéria zahrnutí fáze rozšíření

1. Dokončili návštěvu 6 rodičovské studie IB1001-201
2. Hlavní zkoušející určí další léčbu přípravkem IB1001 tak, aby byla v nejlepším zájmu pacienta
3. Písemný informovaný souhlas podepsaný pacientem a/nebo jeho zákonným zástupcem/rodičem/nestranným svědkem k účasti ve fázi prodloužení

4. Pacienti jsou ochotni i nadále zůstat bez následujících zakázaných léků z návštěvy 6 po celou dobu trvání fáze prodloužení:

   1. aminopyridiny (včetně formy s prodlouženým uvolňováním);
   2. N-acetyl-DL-leucin (např. Tanganil®);
   3. N-acetyl-L-leucin (zakázaný, pokud není poskytnut jako IMP);
   4. riluzol;
   5. gabapentin;
   6. vareniklin;
   7. chlorzoxazon;
   8. sulfasalazin;
   9. rosuvastatin.