Biomarker pro onemocnění cystinózou: Biocystinóza (BioCystinóza) (BioCystinosis)

Cystinóza je vzácná, multisystémová genetická porucha charakterizovaná akumulací aminokyseliny zvané cystin v různých tkáních a orgánech těla včetně ledvin, očí, svalů, jater, slinivky břišní a mozku. Obecně se cystinóza dělí na tři různé formy známé jako nefropatická cystinóza, intermediární cystinóza a nenefropatická (nebo oční) cystinóza. Včasná detekce a rychlá léčba jsou zásadní pro zpomalení rozvoje a progrese symptomů spojených s cystinózou. Ledviny a oči jsou dva nejčastěji postižené orgány. Jedinci s nefropatickou nebo intermediární cystinózou nakonec vyžadují transplantaci ledviny. Nefropatická cystinóza postihuje pouze oční rohovky. Cystinóza je způsobena mutacemi genu CTNS a dědí se jako autozomálně recesivní onemocnění.

Specifické příznaky a závažnost cystinózy se velmi liší od jedné osoby k druhé na základě několika faktorů, včetně věku nástupu a toho, zda je porucha rychle diagnostikována a léčena. Progresi poruchy lze zpomalit včasnou diagnózou a léčbou. Nakonec může cystinóza postihnout všechny tkáně těla. Věk nástupu různých příznaků se velmi liší.

• NEFROPATICKÁ CYSTINÓZA (Fanconiho choroba ledvin)

Nefropatická cystinóza je nejčastější a nejzávažnější formou cystinózy. Příznaky nefropatické cystinózy se obvykle projeví ve druhé polovině prvního roku života.

Selhání růstu a renální Fanconiho choroba jsou obvykle prvními patrnými komplikacemi poruchy. Přestože se kojenci při narození zdají normální, ve věku jednoho roku často spadají do třetího percentilu výšky a hmotnosti. Kromě toho mohou postižení kojenci mít epizody zvracení, špatnou chuť k jídlu a potíže s krmením, které přispívají (spolu s dysfunkcí ledvin) k nutričnímu deficitu a selhání přibírat na váze a růst očekávaným tempem (neprospívání). V konečném důsledku dochází u neléčených dětí s cystinózou k růstu o 60 procent očekávané rychlosti.

U kojenců s nefropatickou cystinózou se rozvine renální Fanconiho choroba, vzácná porucha charakterizovaná dysfunkcí ledvin. Ledvinové tubuly nedokážou reabsorbovat řadu potřebných látek, včetně sloučenin uvedených výše, stejně jako aminokyselin, fosfátů, vápníku, glukózy, karnitinu, některých proteinů a elektrolytů.

Příznaky Fanconiho choroby ledvin se obvykle projeví mezi 6. a 12. měsícem věku a mohou zahrnovat nadměrnou žízeň (polydipsie), nadměrnou tvorbu a průchod moči (polyurie), nerovnováhu elektrolytů, zvracení a dehydrataci.

U dětí s nefropatickou cystinózou se mohou také rozvinout příznaky nesouvisející s ledvinami (extrarenální příznaky). Tyto nálezy jsou opět velmi variabilní au postižených dětí se nerozvinou všechny níže uvedené symptomy. Specifické extrarenální symptomy se budou značně lišit v závislosti na věku, ve kterém je léčba zahájena, a na konkrétních orgánech, které se zapojí; tyto orgány mohou zahrnovat oči, kostní dřeň, játra, slinivku, slezinu, střevo, mozek, štítnou žlázu, svaly a varlata.

U postižených dětí se také může vyvinout nedostatečná produkce hormonů štítné žlázy (hypotyreóza) kvůli krystalům cystinu, které se hromadí ve štítné žláze. Příznaky hypotyreózy jsou velmi variabilní, ale mohou zahrnovat únavu, pocit chladu, suchou kůži, zácpu a depresi. Děti s nefropatickou cystinózou normálně neprodukují slzy, pot ani nesliní. Produkce slz může být snížena, což způsobuje vysušení očí.

Zvýšená délka života jedinců s nefropatickou cystinózou odhalila, že později během života mohou nastat další komplikace postihující jiné orgány než ledviny. Tyto komplikace se vyvíjejí v důsledku chronické akumulace krystalů cystinu u jedinců, kteří nebyli adekvátně léčeni cysteaminem, ačkoli podstoupili transplantaci ledvin. Tyto další komplikace se obvykle rozvíjejí mezi 20. a 40. rokem věku. Hromadění cystinu ve svalové tkáni může způsobit svalové onemocnění (myopatii) vedoucí k progresivní slabosti a ochabování postižených svalů. Postižení svalů v krku může vést k potížím s polykáním a krmením. Zapojení hrudních svalů může vést k plicní insuficienci.

Může se vyvinout široká škála gastrointestinálních příznaků, včetně zvětšení jater (hepatomegalie) způsobující vysoký krevní tlak hlavní jaterní žíly (portální hypertenze), zvětšení sleziny (splenomegalie), gastroezofageální reflux, vředy, zánět jícnu ( ezofagitida) a dysfunkce svalů gastrointestinálního traktu (dysmotilita). Mezi další příznaky patří zánětlivé onemocnění střev, natržení střeva způsobující zatékání obsahu střev do dutiny břišní (perforace střeva) a zánět pobřišnice (peritonitida), což je membrána, která vystýlá břišní stěnu a orgány.

Mezi další nálezy patří metabolické onemocnění kostí a neschopnost správně trávit potravu kvůli nedostatku trávicích enzymů normálně produkovaných slinivkou břišní (exokrinní insuficience slinivky břišní).

V každém věku se u dětí může vyvinout abnormální citlivost na světlo (fotofobie) a podráždění v důsledku tvorby krystalů cystinu v rohovce. U dospělých s cystinózou se také mohou vyvinout abnormality postihující oči, včetně spasmů očních víček (blefarospasmus), pásové keratopatie a pigmentové retinopatie. Pásová keratopatie označuje hromadění vápenatých usazenin v pásu přes centrální povrch rohovky, což může způsobit bolest a sníženou jasnost vidění (ostrost vidění). Pigmentární retinopatie je charakterizována progresivní degenerací sítnice, tenké vrstvy nervových buněk, které lemují vnitřní povrch zadní strany očí. Pigmentární retinopatie může zhoršit noční a barevné vidění a nakonec může přispět k celkovému snížení jasnosti vidění.

Zdá se, že jedinci s nefropatickou cystinózou mají vyšší výskyt diabetu než běžná populace kvůli destrukci slinivky břišní akumulací cystinu.

• STŘEDNÍ CYSTINÓZA

Tato forma cystinózy, známá také jako nefropatická juvenilní cystinóza nebo adolescentní cystinóza, je charakterizována všemi výše popsanými příznaky a symptomy nefropatické cystinózy. K nástupu těchto příznaků však dochází až později, možná kolem 8 let věku. Obecně jsou příznaky méně závažné než u klasické infantilní nefropatické formy a mají pomalejší progresi. Pokud se neléčí, konečné stadium selhání ledvin u intermediární cystinózy se obvykle vyvine v určitém bodě mezi 15. a 25. rokem věku. Cystinóza má široké spektrum závažnosti onemocnění s překrýváním infantilní a střední formy.

• NEFROPATICKÁ CYSTINÓZA

Také známá jako oční nebo „benigní“ cystinóza, tato forma obvykle postihuje dospělé ve středním věku; kdysi se tomu říkalo cystinóza dospělých. Onemocnění ledvin se u těchto jedinců nevyskytuje. Zdá se, že porucha postihuje pouze oči. U neléčených jedinců s nefropatickou cystinózou se nakonec vyvine fotofobie v důsledku akumulace cystinových krystalů v očích.

Nové metody, jako je hmotnostní spektrometrie, dávají dobrou šanci charakterizovat specifické metabolické změny v krvi postižených pacientů, které umožňují v budoucnu diagnostikovat onemocnění dříve, s vyšší senzitivitou a specificitou.

Cílem studie je proto identifikovat a validovat nový biochemický marker z krve postižených pacientů, který pomáhá prospívat ostatním pacientům včasnou diagnózou a tím i včasnější léčbou.