Biomarcador para doença de cistinose: BioCystinosis (BioCystinosis) (BioCystinosis)

A cistinose é uma doença genética multissistêmica rara caracterizada pelo acúmulo de um aminoácido chamado cistina em diferentes tecidos e órgãos do corpo, incluindo rins, olhos, músculos, fígado, pâncreas e cérebro. Geralmente, a cistinose é dividida em três formas diferentes, conhecidas como cistinose nefropática, cistinose intermediária e cistinose não nefropática (ou ocular). A detecção precoce e o tratamento imediato são essenciais para retardar o desenvolvimento e a progressão dos sintomas associados à cistinose. Os rins e os olhos são os dois órgãos mais afetados. Indivíduos com cistinose nefropática ou intermediária requerem, em última análise, um transplante de rim. A cistinose não nefropática afeta apenas as córneas dos olhos. A cistinose é causada por mutações do gene CTNS e é herdada como uma doença autossômica recessiva.

Os sintomas específicos e a gravidade da cistinose variam muito de uma pessoa para outra com base em vários fatores, incluindo a idade de início e se o distúrbio é prontamente diagnosticado e tratado. A progressão da doença pode ser retardada pelo diagnóstico e tratamento precoces. Eventualmente, a cistinose pode afetar todos os tecidos do corpo. A idade de início de diferentes sintomas varia muito.

• CISTINOSE NEFROPÁTICA (doença renal de Fanconi)

A cistinose nefropática é a forma mais frequente e mais grave de cistinose. Os sintomas da cistinose nefropática geralmente se tornam aparentes na segunda metade do primeiro ano de vida.

A falha de crescimento e a doença renal de Fanconi são geralmente as primeiras complicações perceptíveis do distúrbio. Embora os bebês pareçam normais ao nascer, com um ano de idade eles geralmente caem no terceiro percentil de altura e peso. Além disso, os bebês afetados podem ter episódios de vômito, falta de apetite e dificuldades de alimentação que contribuem (juntamente com a disfunção renal) para a deficiência nutricional e a incapacidade de ganhar peso e crescer na taxa esperada (incapacidade de crescimento). Em última análise, o crescimento em crianças não tratadas com cistinose ocorre em 60% da taxa esperada.

Bebês com cistinose nefropática desenvolvem doença renal de Fanconi, uma doença rara caracterizada por disfunção renal. Os túbulos renais não conseguem reabsorver uma variedade de substâncias necessárias, incluindo os compostos mencionados acima, bem como aminoácidos, fosfato, cálcio, glicose, carnitina, certas proteínas e eletrólitos.

Os sintomas da doença renal de Fanconi geralmente se tornam aparentes entre 6 e 12 meses de idade e podem incluir sede excessiva (polidipsia), produção e passagem excessiva de urina (poliúria), desequilíbrios eletrolíticos, vômitos e desidratação.

Crianças com cistinose nefropática também podem desenvolver sintomas não relacionados aos rins (sintomas extrarrenais). Novamente, esses achados são altamente variáveis ​​e as crianças afetadas não desenvolverão todos os sintomas discutidos abaixo. Os sintomas extrarrenais específicos variam muito, dependendo da idade em que o tratamento é iniciado e dos órgãos específicos envolvidos; esses órgãos podem incluir os olhos, medula óssea, fígado, pâncreas, baço, intestino, cérebro, tireóide, músculos e testículos.

As crianças afetadas também podem desenvolver deficiência na produção do hormônio tireoidiano (hipotireoidismo) devido ao acúmulo de cristais de cistina na tireoide. Os sintomas do hipotireoidismo são altamente variáveis, mas podem incluir fadiga, sensação de frio, pele seca, constipação e depressão. Crianças com cistinose nefropática não produzem lágrimas, suam ou salivam normalmente. A produção de lágrimas pode diminuir, fazendo com que os olhos sequem.

O aumento da longevidade de indivíduos com cistinose nefropática revelou que complicações adicionais que afetam outros órgãos além dos rins podem ocorrer mais tarde durante a vida. Essas complicações se desenvolvem devido ao acúmulo crônico de cristais de cistina em indivíduos que não foram adequadamente tratados com cisteamina, embora tenham sido submetidos a transplante renal. Essas complicações adicionais geralmente se desenvolvem entre 20 e 40 anos de idade. O acúmulo de cistina no tecido muscular pode causar doença muscular (miopatia), levando a fraqueza progressiva e atrofia dos músculos afetados. O comprometimento dos músculos da garganta pode levar a dificuldades de deglutição e alimentação. O envolvimento dos músculos do peito pode resultar em insuficiência pulmonar.

Uma grande variedade de sintomas gastrointestinais pode se desenvolver, incluindo aumento do fígado (hepatomegalia), causando pressão alta na veia principal do fígado (hipertensão portal), aumento do baço (esplenomegalia), refluxo gastroesofágico, úlceras, inflamação do esôfago ( esofagite) e disfunção dos músculos do trato gastrointestinal (dismotilidade). Sintomas adicionais incluem doença inflamatória intestinal, laceração do intestino fazendo com que o conteúdo do intestino flua para a cavidade abdominal (perfuração do intestino) e inflamação do peritônio (peritonite), que é a membrana que reveste a parede e os órgãos abdominais.

Achados adicionais incluem doença óssea metabólica e incapacidade de digerir adequadamente os alimentos devido à falta de enzimas digestivas normalmente produzidas pelo pâncreas (insuficiência pancreática exócrina).

Em qualquer idade, as crianças podem desenvolver uma sensibilidade anormal à luz (fotofobia) e irritação devido à formação de cristais de cistina na córnea. Adultos com cistinose também podem desenvolver anormalidades que afetam os olhos, incluindo espasmos das pálpebras (blefaroespasmo), ceratopatia em banda e retinopatia pigmentar. A ceratopatia em banda refere-se ao acúmulo de depósitos de cálcio em uma banda na superfície central da córnea, que pode causar dor e diminuição da clareza da visão (acuidade visual). A retinopatia pigmentar é caracterizada pela degeneração progressiva da retina, a fina camada de células nervosas que reveste a superfície interna da parte posterior dos olhos. A retinopatia pigmentar pode prejudicar a visão noturna e colorida e, eventualmente, pode contribuir para a redução geral da clareza da visão.

Indivíduos com cistinose nefropática parecem ter uma taxa mais alta de diabetes do que a população em geral devido à destruição do pâncreas pelo acúmulo de cistina.

• CISTINOSE INTERMEDIÁRIA

Também conhecida como cistinose juvenil nefropática ou cistinose adolescente, esta forma de cistinose é caracterizada por todos os sinais e sintomas de cistinose nefropática descritos acima. No entanto, o início desses sintomas não ocorre até mais tarde, talvez por volta dos 8 anos de idade. Geralmente, os sintomas são menos graves do que na forma nefropática infantil clássica e têm uma progressão mais lenta. Se não for tratada, a insuficiência renal em estágio terminal na cistinose intermediária geralmente se desenvolve em algum momento entre 15 e 25 anos de idade. Existe um espectro de gravidade da doença na Cistinose, com sobreposição das formas infantil e intermediária.

• CISTINOSE NÃO NEFROPÁTICA

Também conhecida como cistinose ocular ou "benigna", esta forma geralmente afeta adultos na meia-idade; já foi chamado de cistinose adulta. A doença renal não ocorre nesses indivíduos. A doença parece afetar apenas os olhos. Indivíduos não tratados com cistinose não nefropática eventualmente desenvolvem fotofobia devido ao acúmulo de cristais de cistina nos olhos.

Novos métodos, como a espectrometria de massa, oferecem uma boa chance de caracterizar alterações metabólicas específicas no sangue de pacientes afetados que permitem diagnosticar no futuro a doença mais cedo, com maior sensibilidade e especificidade.

Portanto, é objetivo do estudo identificar e validar um novo marcador bioquímico do sangue dos pacientes afetados, ajudando a beneficiar outros pacientes com um diagnóstico precoce e, assim, com um tratamento mais precoce.