Biomarkør for cystinosesygdom: BioCystinose (BioCystinose) (BioCystinosis)

Cystinose er en sjælden, multisystem genetisk lidelse karakteriseret ved ophobning af en aminosyre kaldet cystin i forskellige væv og organer i kroppen, herunder nyrer, øjne, muskler, lever, bugspytkirtel og hjerne. Generelt er cystinose opdelt i tre forskellige former kendt som nefropatisk cystinose, mellemliggende cystinose og ikke-nefropatisk (eller okulær) cystinose. Tidlig opdagelse og hurtig behandling er afgørende for at bremse udviklingen og progressionen af ​​symptomer forbundet med cystinose. Nyrerne og øjnene er de to organer, der oftest påvirkes. Personer med nefropatisk eller mellemliggende cystinose kræver i sidste ende en nyretransplantation. Ikke-nefropatisk cystinose påvirker kun hornhinderne i øjnene. Cystinose er forårsaget af mutationer i CTNS-genet og nedarves som en autosomal recessiv sygdom.

De specifikke symptomer og sværhedsgraden af ​​cystinose varierer meget fra person til person baseret på flere faktorer, herunder debutalder, og om lidelsen diagnosticeres og behandles hurtigt. Progressionen af ​​lidelsen kan bremses ved tidlig diagnose og behandling. Til sidst kan cystinose påvirke alle væv i kroppen. Debutalderen for forskellige symptomer varierer meget.

• NEFROPATISK CYSTINOSIS (nyre Fanconi-sygdom)

Nefropatisk cystinose er den hyppigste og mest alvorlige form for cystinose. Symptomerne på nefropatisk cystinose bliver sædvanligvis tydelige inden for anden halvdel af det første leveår.

Vækstsvigt og nyre-Fanconi-sygdom er normalt de første mærkbare komplikationer af lidelsen. Selvom spædbørn ser normale ud ved fødslen, falder de i en alder af et år ofte i den tredje percentil for højde og vægt. Derudover kan berørte spædbørn have episoder med opkastning, dårlig appetit og ernæringsbesvær, der bidrager (sammen med nyresvigt) til ernæringsmangel og manglende vægt på og vokse i den forventede hastighed (manglende trives). I sidste ende sker væksten hos ubehandlede børn med cystinose med 60 procent af den forventede hastighed.

Spædbørn med nefropatisk cystinose udvikler nyre Fanconi-sygdom, en sjælden lidelse karakteriseret ved nyredysfunktion. Nyretubuli formår ikke at reabsorbere en række nødvendige stoffer, herunder de ovenfor nævnte forbindelser samt aminosyrer, fosfat, calcium, glucose, carnitin, visse proteiner og elektrolytter.

Symptomer på nyre-Fanconi-sygdom bliver sædvanligvis tydelige mellem 6 og 12 måneders alderen og kan omfatte overdreven tørst (polydipsi), overdreven produktion og passage af urin (polyuri), elektrolytforstyrrelser, opkastning og dehydrering.

Børn med nefropatisk cystinose kan også udvikle symptomer, der ikke er relateret til nyrerne (ekstrarenale symptomer). Igen er disse resultater meget varierende, og berørte børn vil ikke udvikle alle de symptomer, der er beskrevet nedenfor. Specifikke ekstrarenale symptomer vil variere meget afhængigt af den alder, behandlingen påbegyndes, og de specifikke organer, der bliver involveret; disse organer kan omfatte øjne, knoglemarv, lever, bugspytkirtel, milt, tarm, hjerne, skjoldbruskkirtel, muskler og testikler.

Berørte børn kan også udvikle mangel på thyreoideahormonproduktion (hypothyroidisme) på grund af cystinkrystaller, der ophobes i skjoldbruskkirtlen. Symptomer på hypothyroidisme er meget varierende, men kan omfatte træthed, forkølelse, tør hud, forstoppelse og depression. Børn med nefropatisk cystinose producerer ikke tårer, sved eller spyt normalt. Tåreproduktionen kan være formindsket, hvilket får øjnene til at tørre ud.

Den øgede levetid hos personer med nefropatisk cystinose har afsløret, at yderligere komplikationer, der påvirker andre organer end nyrerne, kan opstå senere i livet. Disse komplikationer udvikler sig på grund af den kroniske ophobning af cystinkrystaller hos personer, der ikke er blevet tilstrækkeligt behandlet med cysteamin, selvom de har gennemgået en nyretransplantation. Disse yderligere komplikationer udvikler sig generelt mellem 20 og 40 års alderen. Ophobning af cystin i muskelvæv kan forårsage muskelsygdomme (myopati), hvilket fører til progressiv svaghed og svind af påvirkede muskler. Svækkelse af muskler i halsen kan føre til synke- og spisebesvær. Inddragelse af brystmuskler kan resultere i pulmonal insufficiens.

En lang række gastrointestinale symptomer kan udvikle sig, herunder forstørrelse af leveren (hepatomegali), der forårsager forhøjet blodtryk i leverens hovedvene (portal hypertension), forstørrelse af milten (splenomegali), gastroøsofageal refluks, sår, betændelse i spiserøret ( esophagitis) og dysfunktion af musklerne i mave-tarmkanalen (dysmotilitet). Yderligere symptomer omfatter inflammatorisk tarmsygdom, rivning af tarmen, der får indholdet af tarmene til at flyde ind i bughulen (tarmperforation) og betændelse i bughinden (peritonitis), som er den membran, der beklæder bugvæggen og organerne.

Yderligere fund omfatter metabolisk knoglesygdom og en manglende evne til korrekt at fordøje mad på grund af mangel på fordøjelsesenzymer, der normalt produceres af bugspytkirtlen (pancreas eksokrin insufficiens).

I alle aldre kan børn udvikle en unormal følsomhed over for lys (fotofobi) og irritation på grund af dannelsen af ​​cystinkrystaller i hornhinden. Voksne med cystinose kan også udvikle abnormiteter, der påvirker øjnene, herunder spasmer i øjenlågene (blefarospasme), båndkeratopati og pigmentretinopati. Båndkeratopati refererer til ophobning af calciumaflejringer i et bånd på tværs af den centrale overflade af hornhinden, hvilket kan forårsage smerte og nedsat klarsyn (visus). Pigmentær retinopati er karakteriseret ved progressiv degeneration af nethinden, det tynde lag af nerveceller, der beklæder den indre overflade af øjnenes bagside. Pigmentær retinopati kan svække natte- og farvesynet og i sidste ende kan bidrage til generelt nedsat synets klarhed.

Personer med nefropatisk cystinose ser ud til at have en højere grad af diabetes end den generelle befolkning på grund af ødelæggelse af bugspytkirtlen ved cystinakkumulering.

• MELLEM CYSTINOSE

Også kendt som nefropatisk juvenil cystinose eller adolescent cystinose, er denne form for cystinose karakteriseret ved alle de tegn og symptomer på nefropatisk cystinose beskrevet ovenfor. Imidlertid opstår disse symptomer først senere, måske omkring 8 års alderen. Generelt er symptomerne mindre alvorlige end i den klassiske infantile nefropatiske form og har en langsommere progression. Hvis det ikke behandles, udvikler nyresvigt i slutstadiet ved intermediær cystinose sædvanligvis på et tidspunkt mellem 15 og 25 års alderen. Der er et spektrum af sygdommens sværhedsgrad i Cystinose, med overlapning af de infantile og mellemliggende former.

• IKKE-NEFROPATISK CYSTINOSE

Også kendt som okulær eller "godartet" cystinose, denne form påvirker normalt voksnes i middelalderen; det blev engang kaldt voksen cystinose. Nyresygdom forekommer ikke hos disse personer. Lidelsen ser ud til kun at påvirke øjnene. Ubehandlede personer med ikke-nefropatisk cystinose udvikler til sidst fotofobi på grund af cystinkrystalakkumulering i øjnene.

Nye metoder, såsom massespektrometri, giver en god chance for at karakterisere specifikke metaboliske ændringer i blodet hos berørte patienter, som gør det muligt i fremtiden at diagnosticere sygdommen tidligere, med en højere sensitivitet og specificitet.

Derfor er det målet med undersøgelsen at identificere og validere en ny biokemisk markør fra de berørte patienters blod, der hjælper andre patienter til gavn ved en tidlig diagnose og dermed med en tidligere behandling.