Biomarcatore per la malattia della cistinosi: biocistinosi (biocistinosi) (BioCystinosis)

La cistinosi è una rara malattia genetica multisistemica caratterizzata dall'accumulo di un amminoacido chiamato cistina in diversi tessuti e organi del corpo, inclusi reni, occhi, muscoli, fegato, pancreas e cervello. Generalmente, la cistinosi è suddivisa in tre diverse forme note come cistinosi nefropatica, cistinosi intermedia e cistinosi non nefropatica (o oculare). La diagnosi precoce e il trattamento tempestivo sono fondamentali per rallentare lo sviluppo e la progressione dei sintomi associati alla cistinosi. I reni e gli occhi sono i due organi più colpiti. Gli individui con cistinosi nefropatica o intermedia alla fine richiedono un trapianto di rene. La cistinosi non nefropatica colpisce solo le cornee degli occhi. La cistinosi è causata da mutazioni del gene CTNS ed è ereditata come malattia autosomica recessiva.

I sintomi specifici e la gravità della cistinosi variano notevolmente da persona a persona in base a diversi fattori, tra cui l'età di insorgenza e se il disturbo viene prontamente diagnosticato e trattato. La progressione del disturbo può essere rallentata dalla diagnosi precoce e dal trattamento. Alla fine, la cistinosi può colpire tutti i tessuti del corpo. L'età di insorgenza dei diversi sintomi varia notevolmente.

• CISTINOSI NEFROPATICA (malattia renale di Fanconi)

La cistinosi nefropatica è la forma più frequente e più grave di cistinosi. I sintomi della cistinosi nefropatica di solito diventano evidenti entro la seconda metà del primo anno di vita.

L'insufficienza della crescita e la malattia renale di Fanconi sono di solito le prime complicanze evidenti della malattia. Sebbene i neonati appaiano normali alla nascita, all'età di un anno spesso rientrano nel terzo percentile per altezza e peso. Inoltre, i neonati affetti possono avere episodi di vomito, scarso appetito e difficoltà di alimentazione che contribuiscono (insieme alla disfunzione renale) alla carenza nutrizionale e all'incapacità di aumentare di peso e crescere al ritmo previsto (mancato accrescimento). In definitiva, la crescita nei bambini non trattati con cistinosi si verifica al 60% del tasso previsto.

I neonati con cistinosi nefropatica sviluppano la malattia renale di Fanconi, una malattia rara caratterizzata da disfunzione renale. I tubuli renali non riescono a riassorbire una varietà di sostanze necessarie, inclusi i composti sopra menzionati così come aminoacidi, fosfato, calcio, glucosio, carnitina, alcune proteine ​​ed elettroliti.

I sintomi della malattia renale di Fanconi di solito si manifestano tra i 6 ei 12 mesi di età e possono includere sete eccessiva (polidipsia), eccessiva produzione e passaggio di urina (poliuria), squilibri elettrolitici, vomito e disidratazione.

I bambini con cistinosi nefropatica possono anche sviluppare sintomi non correlati ai reni (sintomi extrarenali). Ancora una volta, questi risultati sono molto variabili e i bambini affetti non svilupperanno tutti i sintomi discussi di seguito. I sintomi extrarenali specifici variano notevolmente a seconda dell'età in cui si inizia il trattamento e degli organi specifici coinvolti; questi organi possono includere occhi, midollo osseo, fegato, pancreas, milza, intestino, cervello, tiroide, muscoli e testicoli.

I bambini affetti possono anche sviluppare una carenza di produzione di ormoni tiroidei (ipotiroidismo) a causa dell'accumulo di cristalli di cistina nella tiroide. I sintomi dell'ipotiroidismo sono molto variabili, ma possono includere affaticamento, sensazione di freddo, pelle secca, costipazione e depressione. I bambini con cistinosi nefropatica non producono normalmente lacrime, sudore o salivazione. La produzione di lacrime può diminuire causando la secchezza degli occhi.

L'aumento della longevità degli individui con cistinosi nefropatica ha rivelato che ulteriori complicazioni che colpiscono organi diversi dai reni possono verificarsi più tardi durante la vita. Queste complicazioni si sviluppano a causa dell'accumulo cronico di cristalli di cistina in individui che non sono stati adeguatamente trattati con cisteamina, sebbene abbiano subito un trapianto di rene. Queste complicazioni aggiuntive generalmente si sviluppano tra i 20 ei 40 anni di età. L'accumulo di cistina nel tessuto muscolare può causare malattie muscolari (miopatia) che portano a progressiva debolezza e deperimento dei muscoli colpiti. La compromissione dei muscoli della gola può portare a difficoltà di deglutizione e alimentazione. Il coinvolgimento dei muscoli del torace può causare insufficienza polmonare.

Si può sviluppare un'ampia varietà di sintomi gastrointestinali tra cui ingrossamento del fegato (epatomegalia) che causa ipertensione della vena principale del fegato (ipertensione portale), ingrossamento della milza (splenomegalia), reflusso gastroesofageo, ulcere, infiammazione dell'esofago ( esofagite) e disfunzione dei muscoli del tratto gastrointestinale (dismotilità). Ulteriori sintomi includono malattia infiammatoria intestinale, lacerazione dell'intestino che provoca il flusso del contenuto dell'intestino nella cavità addominale (perforazione intestinale) e infiammazione del peritoneo (peritonite), che è la membrana che riveste la parete addominale e gli organi.

Ulteriori risultati includono la malattia metabolica delle ossa e l'incapacità di digerire correttamente il cibo a causa della mancanza di enzimi digestivi normalmente prodotti dal pancreas (insufficienza pancreatica esocrina).

A qualsiasi età, i bambini possono sviluppare una sensibilità anomala alla luce (fotofobia) e irritazioni dovute alla formazione di cristalli di cistina nella cornea. Gli adulti con cistinosi possono anche sviluppare anomalie che colpiscono gli occhi, inclusi spasmi delle palpebre (blefarospasmo), cheratopatia a fascia e retinopatia pigmentaria. La cheratopatia della banda si riferisce all'accumulo di depositi di calcio in una banda sulla superficie centrale della cornea, che può causare dolore e diminuzione della chiarezza della vista (acuità visiva). La retinopatia pigmentaria è caratterizzata dalla progressiva degenerazione della retina, il sottile strato di cellule nervose che rivestono la superficie interna della parte posteriore degli occhi. La retinopatia pigmentaria può compromettere la visione notturna e dei colori e, alla fine, può contribuire alla riduzione generale della chiarezza della visione.

Gli individui con cistinosi nefropatica sembrano avere un tasso di diabete più elevato rispetto alla popolazione generale a causa della distruzione del pancreas dovuta all'accumulo di cistina.

• CISTINOSI INTERMEDIA

Conosciuta anche come cistinosi giovanile nefropatica o cistinosi adolescenziale, questa forma di cistinosi è caratterizzata da tutti i segni e sintomi della cistinosi nefropatica sopra descritti. Tuttavia, l'insorgenza di questi sintomi non si verifica fino a più tardi, forse intorno agli 8 anni di età. Generalmente i sintomi sono meno gravi rispetto alla forma nefropatica infantile classica e hanno una progressione più lenta. Se non trattata, l'insufficienza renale terminale nella cistinosi intermedia di solito si sviluppa a un certo punto tra i 15 ei 25 anni di età. Esiste uno spettro di gravità della malattia nella cistinosi, con sovrapposizione delle forme infantile e intermedia.

• CISTINOSI NON NEFROPATICA

Conosciuta anche come cistinosi oculare o "benigna", questa forma di solito colpisce gli adulti durante la mezza età; una volta era chiamata cistinosi adulta. La malattia renale non si verifica in questi individui. Il disturbo sembra interessare solo gli occhi. Gli individui non trattati con cistinosi non nefropatica alla fine sviluppano fotofobia a causa dell'accumulo di cristalli di cistina negli occhi.

Nuovi metodi, come la spettrometria di massa, offrono una buona possibilità di caratterizzare specifiche alterazioni metaboliche nel sangue dei pazienti affetti che consentono di diagnosticare in futuro la malattia in anticipo, con una maggiore sensibilità e specificità.

Pertanto è l'obiettivo dello studio identificare e convalidare un nuovo marcatore biochimico dal sangue dei pazienti affetti che aiuti a beneficiare altri pazienti con una diagnosi precoce e quindi con un trattamento precedente.