Biomarkør for cystinosesykdom: BioCystinose (BioCystinose) (BioCystinosis)

Cystinose er en sjelden, multisystem genetisk lidelse karakterisert ved akkumulering av en aminosyre kalt cystin i forskjellige vev og organer i kroppen, inkludert nyrer, øyne, muskler, lever, bukspyttkjertel og hjerne. Generelt er cystinose brutt ned i tre forskjellige former kjent som nefropatisk cystinose, mellomliggende cystinose og ikke-nefropatisk (eller okulær) cystinose. Tidlig oppdagelse og rask behandling er avgjørende for å bremse utviklingen og progresjonen av symptomer assosiert med cystinose. Nyrene og øynene er de to organene som oftest rammes. Personer med nefropatisk eller middels cystinose trenger til slutt en nyretransplantasjon. Ikke-nefropatisk cystinose påvirker bare hornhinnene i øynene. Cystinose er forårsaket av mutasjoner i CTNS-genet og er arvet som en autosomal recessiv sykdom.

De spesifikke symptomene og alvorlighetsgraden av cystinose varierer sterkt fra person til person basert på flere faktorer, inkludert alder for debut og om lidelsen blir raskt diagnostisert og behandlet. Progresjonen av lidelsen kan bremses ved tidlig diagnose og behandling. Til slutt kan cystinose påvirke alle vev i kroppen. Debutalderen for ulike symptomer varierer sterkt.

• NEFROPATISK CYSTINOSIS (nyre-Fanconi-sykdom)

Nefropatisk cystinose er den hyppigste og mest alvorlige formen for cystinose. Symptomene på nefropatisk cystinose blir vanligvis tydelige i andre halvdel av det første leveåret.

Vekstsvikt og nyre-Fanconi-sykdom er vanligvis de første merkbare komplikasjonene av lidelsen. Selv om spedbarn virker normale ved fødselen, faller de i en alder av ett år ofte inn i den tredje persentilen for høyde og vekt. I tillegg kan berørte spedbarn ha episoder med oppkast, dårlig matlyst og matvansker som bidrar (sammen med nedsatt nyrefunksjon) til ernæringsmangel og svikt i å gå opp i vekt og vokse i forventet hastighet (ikke trives). Til syvende og sist skjer veksten hos ubehandlede barn med cystinose med 60 prosent av forventet hastighet.

Spedbarn med nefropatisk cystinose utvikler nyresykdom Fanconi, en sjelden lidelse preget av nyresvikt. Nyretubuli klarer ikke å reabsorbere en rekke nødvendige stoffer, inkludert forbindelsene nevnt ovenfor, så vel som aminosyrer, fosfat, kalsium, glukose, karnitin, visse proteiner og elektrolytter.

Symptomer på nyresykdom Fanconi blir vanligvis tydelige mellom 6 og 12 måneder og kan omfatte overdreven tørste (polydipsi), overdreven produksjon og passasje av urin (polyuri), elektrolyttubalanser, oppkast og dehydrering.

Barn med nefropatisk cystinose kan også utvikle symptomer som ikke er relatert til nyrene (ekstrarenale symptomer). Igjen er disse funnene svært varierende og berørte barn vil ikke utvikle alle symptomene som er diskutert nedenfor. Spesifikke ekstrarenale symptomer vil variere sterkt avhengig av alderen behandlingen påbegynnes og de spesifikke organene som blir involvert; disse organene kan inkludere øyne, benmarg, lever, bukspyttkjertel, milt, tarm, hjerne, skjoldbruskkjertel, muskler og testikler.

Berørte barn kan også utvikle mangel på produksjon av skjoldbruskkjertelhormon (hypotyreose) på grunn av cystinkrystaller som samler seg i skjoldbruskkjertelen. Symptomer på hypotyreose er svært varierende, men kan omfatte tretthet, kuldefølelse, tørr hud, forstoppelse og depresjon. Barn med nefropatisk cystinose produserer ikke tårer, svette eller spytt normalt. Tåreproduksjonen kan reduseres og få øynene til å tørke ut.

Den økte levetiden til personer med nefropatisk cystinose har avslørt at ytterligere komplikasjoner som påvirker andre organer enn nyrene kan oppstå senere i livet. Disse komplikasjonene utvikler seg på grunn av kronisk akkumulering av cystinkrystaller hos individer som ikke har blitt tilstrekkelig behandlet med cysteamin, selv om de har gjennomgått en nyretransplantasjon. Disse tilleggskomplikasjonene utvikler seg vanligvis mellom 20 og 40 år. Opphopning av cystin i muskelvev kan forårsake muskelsykdom (myopati) som fører til progressiv svakhet og sløsing av berørte muskler. Nedsatt muskler i halsen kan føre til svelge- og matvansker. Involvering av brystmuskler kan føre til lungesvikt.

En lang rekke gastrointestinale symptomer kan utvikle seg, inkludert forstørrelse av leveren (hepatomegali) som forårsaker høyt blodtrykk i leverens hovedvene (portalhypertensjon), forstørrelse av milten (splenomegali), gastroøsofageal refluks, sår, betennelse i spiserøret ( øsofagitt), og dysfunksjon av musklene i mage-tarmkanalen (dysmotilitet). Ytterligere symptomer inkluderer inflammatorisk tarmsykdom, riving av tarmen som får innholdet i tarmen til å strømme inn i bukhulen (tarmperforering), og betennelse i bukhinnen (peritonitt), som er membranen som fletter bukveggen og organene.

Ytterligere funn inkluderer metabolsk beinsykdom og manglende evne til å fordøye mat på riktig måte på grunn av mangel på fordøyelsesenzymer som normalt produseres av bukspyttkjertelen (eksokrin insuffisiens i bukspyttkjertelen).

I alle aldre kan barn utvikle en unormal følsomhet for lys (fotofobi) og irritasjon på grunn av dannelsen av cystinkrystaller i hornhinnen. Voksne med cystinose kan også utvikle abnormiteter som påvirker øynene, inkludert spasmer i øyelokkene (blefarospasme), båndkeratopati og pigmentær retinopati. Båndkeratopati refererer til akkumulering av kalsiumavleiringer i et bånd på tvers av den sentrale overflaten av hornhinnen, noe som kan forårsake smerte og nedsatt syn (visus). Pigmentær retinopati er preget av progressiv degenerasjon av netthinnen, det tynne laget av nerveceller som kler den indre overflaten av baksiden av øynene. Pigmentær retinopati kan svekke natt- og fargesyn og kan til slutt bidra til generell redusert klarhet i synet.

Personer med nefropatisk cystinose ser ut til å ha en høyere forekomst av diabetes enn den generelle befolkningen på grunn av ødeleggelse av bukspyttkjertelen ved cystinakkumulering.

• MELLOM CYSTINOSE

Også kjent som nefropatisk juvenil cystinose eller ungdomscystinose, er denne formen for cystinose preget av alle tegn og symptomer på nefropatisk cystinose beskrevet ovenfor. Imidlertid oppstår ikke disse symptomene før senere, kanskje rundt 8 års alder. Generelt er symptomene mindre alvorlige enn i den klassiske infantile nefropatiske formen og har en langsommere progresjon. Hvis ubehandlet, utvikler sluttstadium nyresvikt ved intermediær cystinose vanligvis på et tidspunkt mellom 15 og 25 år. Det er et spekter av sykdomsgrad ved cystinose, med overlapping av de infantile og mellomliggende formene.

• IKKE-NEFROPATISK CYSTINOSE

Også kjent som okulær eller "godartet" cystinose, påvirker denne formen vanligvis voksne i middelalderen; det ble en gang kalt voksen cystinose. Nyresykdom forekommer ikke hos disse personene. Lidelsen ser ut til å bare påvirke øynene. Ubehandlede individer med ikke-nefropatisk cystinose utvikler til slutt fotofobi på grunn av cystinkrystallakkumulering i øynene.

Nye metoder, som massespektrometri, gir en god sjanse til å karakterisere spesifikke metabolske endringer i blodet til berørte pasienter som gjør det mulig å diagnostisere sykdommen i fremtiden tidligere, med høyere sensitivitet og spesifisitet.

Derfor er det målet med studien å identifisere og validere en ny biokjemisk markør fra blodet til de berørte pasientene som hjelper andre pasienter med en tidlig diagnose og dermed med en tidligere behandling.