Studie aktivace prozánětlivých drah Toll-like receptorů u pacientů se schizofrenií (PAFIP_TLR)

Schizofrenie je duševní onemocnění, které postihuje přibližně 1 % populace. Předpokládá významný dopad na pacienty a sociálně-zdravotní systém, protože většina pacientů bude mít potíže s autonomním a nezávislým životem a budou potřebovat zdravotní, ekonomické a sociální zdroje po celý život.

Etiopatogeneze schizofrenie byla donedávna vysvětlována kombinací genetických a environmentálních faktorů. V posledních letech však přibývá důkazů o zapojení imunitního systému do vývoje a vývoje schizofrenie alespoň u podskupiny pacientů. Ačkoli bylo publikováno několik metaanalýz, kde je popsáno zvýšení nebo snížení některých interleukinů a jiných prozánětlivých molekul, imunitní dráhy zapojené do vývoje a vývoje schizofrenie jsou stále neznámé.

První pozorování, která spojují poruchy imunitního systému s rozvojem neafektivní psychózy, byla učiněna před stoletím, kde je popsána souvislost mezi patogenními infekcemi (viry, prvoky nebo spirochety) a výskytem psychóz. Patogeny mohou přímo ovlivňovat neurony a mozkové struktury, zvyšovat uvolňování volných radikálů kyslíku a dusíku nebo nepřímo měnit aktivaci vrozeného nebo adaptivního imunitního systému. Byly zveřejněny současné epidemiologické studie, které tuto teorii podporují, a tvrdí, že po hospitalizaci existuje zvýšené riziko psychotické dekompenzace. Dále je známo, že mnoho genů zapojených do schizofrenie odpovídá genům zapojeným do obrany proti útoku patogenů.

Několik epidemiologických studií objektivizovalo asociaci autoimunitních onemocnění a/nebo chronických zánětlivých onemocnění (střevní, vaskulitidy atd.) s některými duševními poruchami, jako je schizofrenie, protože stres je jedním z nejdůležitějších spouštěcích faktorů ve vývoji obou patologií. Vzhledem k tomu, že ve většině případů nástup autoimunitního onemocnění nebo chronického zánětu předchází první psychotické epizodě, předpokládá se, že autoimunitní reakce je spouštěčem psychotických příznaků. Ačkoli tyto studie ukazují statisticky významnou účast některých interleukinů (zvýšení především interleukinu 6 (IL-6)) na rozvoji nebo exacerbaci schizofrenie, hladiny interleukinů mohou být změněny jinými příčinami, jako jsou kardiovaskulární onemocnění, obezita a další. metabolický syndrom; stavy vysoce převládající u pacientů se schizofrenií.

Vrozený imunitní systém se skládá z různých imunitních buněk (makrofágy, žírné buňky, dendritické buňky, mikroglie, leukocyty atd.), které rozpoznávají molekulární vzory asociované s patogeny (PAMP) nebo molekuly molekulárních vzorů asociované s poškozením (DAMP) prostřednictvím receptorového systému tzv. receptory rozpoznávající vzory (PRR), umístěné na buněčném povrchu nebo v cytoplazmě. Toll-like receptory (TLR) jsou jednou z nejdůležitějších rodin PRR. Jsou to transmembránové proteiny, které mají extracelulární doménu, která se váže na ligandy, a další intracelulární doménu, která se váže na jiné proteinové komplexy, aby iniciovaly intracelulární transdukční dráhy. Mezi 11 známými TLR nejvíce studovanými u schizofrenie byl TLR-4. Mnoho studií objektivizovalo, že TLR jsou exprimovány během neurovývoje v raných fázích života a mají také důležitou roli v neurovývoji a neuronální plasticitě během dospělosti. Mikroglie jsou fagocytární buňky umístěné v centrálním nervovém systému (CNS) a je známo, že exprimují různé typy TLR. Jeho role jako regulačních buněk CNS se uskutečňuje prostřednictvím intracelulárních signálních drah, které iniciují TLR. V závislosti na aktivovaných signálních cestách plní mikroglie různé funkce: pozitivně se podílejí na imunitní odpovědi, na neurovývoji, na neuronální plasticitě a synaptogenezi nebo jinak prostřednictvím produkce prozánětlivých cytokinů a volných radikálů kyslíku a dusíku, které podporují jak neurozánět, tak cerebrální neurotoxicitu.

Některé epidemiologické a experimentální studie na zvířatech i lidech naznačují, že infekce viry, bakteriemi a prvoky v prenatální fázi (zejména v prvním čtvrtletí) představují hlavní rizikový faktor pro prenatální záněty, abnormality v neurovývoji, porodnické komplikace a změny chování podobné jako např. ty pozorované u pacientů se schizofrenií. TLR mohou způsobit poškození neuronů u plodu prostřednictvím dvou intracelulárních signálních drah: zvýšení produkce cytokinů a/nebo antimikrobiálních faktorů a produkování udržované aktivace mikroglií. Jak zvýšené cytokiny, tak antimikrobiální faktory, jako je udržovaná aktivace mikroglií, způsobí akumulaci volných radikálů kyslíku a dusíku, což má za následek neurodegeneraci, nekrózu a/nebo apoptózu, což povede ke změnám jak ve struktuře a funkci mozku, tak v normální proces dětského neurovývoje. Je známo, že nadměrná aktivace mikroglií může vést k redukci synapsí mezi glutaminergními neurony v některých oblastech mozku, jako je mozková kůra, hipokampus a bazální ganglia, podobně jako glutamátergní hypofunkce nalezená v mozcích pacientů se schizofrenií. Kromě toho bylo publikováno několik studií prokazujících protizánětlivé a antioxidační vlastnosti antipsychotik, což naznačuje, že jejich účinnost není způsobena pouze jejich působením na dopaminergní receptory (klasická teorie), ale mají také modulační účinek na imunitní systém.