Étude de l'activation des voies pro-inflammatoires des récepteurs de type Toll chez les patients schizophrènes (PAFIP_TLR)

La schizophrénie est une maladie mentale qui touche environ 1 % de la population. Cela suppose un impact important sur les patients et le système socio-sanitaire, puisque la plupart des patients auront des difficultés à avoir une vie autonome et indépendante et ils auront besoin de ressources sanitaires, économiques et sociales à vie.

Jusqu'à récemment, l'étiopathogénie de la schizophrénie s'expliquait par la combinaison de facteurs génétiques et environnementaux. Cependant, ces dernières années, il y a de plus en plus de preuves de l'implication du système immunitaire dans le développement et l'évolution de la schizophrénie chez au moins un sous-ensemble de patients. Bien que plusieurs méta-analyses aient été publiées décrivant les augmentations ou les diminutions de certaines interleukines et d'autres molécules pro-inflammatoires, les voies immunitaires impliquées dans le développement et l'évolution de la schizophrénie sont encore inconnues.

Les premières observations qui relient les troubles du système immunitaire avec le développement de la psychose non affective ont été faites il y a un siècle où il est décrit l'association entre les infections pathogènes (virus, protozoaires ou spirochètes) et la survenue de la psychose. Les agents pathogènes peuvent affecter directement les neurones et les structures cérébrales, augmentant la libération de radicaux libres d'oxygène et d'azote ou altérant indirectement l'activation du système immunitaire inné ou adaptatif. Ils ont publié des études épidémiologiques actuelles qui soutiennent cette théorie et ils soutiennent qu'il existe un risque accru d'avoir une décompensation psychotique après une hospitalisation. De plus, on sait que de nombreux gènes impliqués dans la schizophrénie correspondent aux gènes impliqués dans la défense contre les attaques d'agents pathogènes.

Plusieurs études épidémiologiques ont objectivé l'association de maladies auto-immunes et/ou de maladies inflammatoires chroniques (intestinales, vascularites, etc.) avec certains troubles mentaux comme la schizophrénie, le stress étant l'un des facteurs déclenchants les plus importants dans le développement de ces deux pathologies. Considérant que dans la plupart des cas l'apparition d'une maladie auto-immune ou inflammatoire chronique précède le premier épisode psychotique, on émet l'hypothèse de la réaction auto-immune comme déclencheur des symptômes psychotiques. Cependant, bien que ces études montrent statistiquement significative l'implication de certaines interleukines (augmentation de l'interleukine 6 (IL-6) principalement) dans le développement ou l'exacerbation de la schizophrénie, les taux d'interleukines peuvent être altérés par d'autres causes telles que les maladies cardiovasculaires, l'obésité et syndrome métabolique; conditions très répandues chez les patients atteints de schizophrénie.

Le système immunitaire inné est constitué de diverses cellules immunitaires (macrophages, mastocytes, cellules dendritiques, microglies, leucocytes, etc.) qui reconnaissent les modèles moléculaires associés aux pathogènes (PAMP) ou les molécules à modèle moléculaire associé aux dommages (DAMP) via un système récepteur appelé récepteurs de reconnaissance de formes (PRR), situés à la surface des cellules ou dans le cytoplasme. Les récepteurs de type Toll (TLR) sont l'une des plus importantes familles de PRR. Ce sont des protéines transmembranaires qui ont un domaine extracellulaire qui se lie aux ligands et un autre domaine intracellulaire qui se lie à d'autres complexes protéiques pour initier des voies de transduction intracellulaires. Parmi les 11 connus, le TLR le plus étudié dans la schizophrénie a été le TLR-4. Plusieurs études ont objectivé que les TLR sont exprimés au cours du développement neurologique aux premiers stades de la vie et qu'ils jouent également un rôle important dans le développement neurologique et la plasticité neuronale à l'âge adulte. Les microglies sont des cellules phagocytaires situées dans le système nerveux central (SNC) et on sait qu'elles expriment divers types de TLR. Son rôle en tant que cellules régulatrices du SNC se fait via des voies de signalisation intracellulaires qui initient les TLR. Selon les voies de signalisation activées, la microglie remplit différentes fonctions : impliquée positivement dans la réponse immunitaire, dans le développement neurologique, dans la plasticité neuronale et dans la synaptogenèse, ou au contraire par la production de cytokines pro-inflammatoires et de radicaux libres d'oxygène et d'azote qui favorisent à la fois la neuroinflammation et la neurotoxicité cérébrale.

Certaines études épidémiologiques et expérimentales chez l'animal et chez l'homme suggèrent que les infections par des virus, des bactéries et des protozoaires dans la phase prénatale (en particulier au premier trimestre) représentent un facteur de risque majeur d'inflammation prénatale, d'anomalies du développement neurologique, de complications obstétricales et de changements de comportement similaires à celles observées chez les patients schizophrènes. Les TLR peuvent causer des dommages neuronaux chez le fœtus par deux voies de signalisation intracellulaires : augmenter la production de cytokines et/ou de facteurs antimicrobiens et produire une activation maintenue de la microglie. L'augmentation des cytokines et des facteurs antimicrobiens tels que l'activation continue de la microglie entraînera l'accumulation de radicaux libres d'oxygène et d'azote, entraînant une neurodégénérescence, une nécrose et/ou une apoptose, ce qui entraînera des changements à la fois dans la structure et la fonction cérébrale, et dans le processus normal du développement neurologique de l'enfant. On sait qu'une activation excessive de la microglie peut entraîner une réduction des synapses entre les neurones glutaminergiques dans certaines zones cérébrales telles que le cortex cérébral, l'hippocampe et les ganglions de la base, similaire à l'hypofonction glutamatergique trouvée dans le cerveau des patients schizophrènes. De plus, plusieurs études ont été publiées démontrant les propriétés anti-inflammatoires et antioxydantes des antipsychotiques, suggérant que leur efficacité n'est pas seulement due à leur action sur les récepteurs dopaminergiques (théorie classique) mais qu'ils ont également un effet modulateur sur le système immunitaire.