Undersøgelse af aktiveringen af ​​proinflammatoriske veje af afgiftslignende receptorer hos skizofrenipatienter (PAFIP_TLR)

Skizofreni er en psykisk sygdom, der rammer cirka 1 % af befolkningen. Det forudsætter en vigtig indvirkning på patienterne og det socio-sundhedssystem, da de fleste patienter vil have svært ved at leve et selvstændigt og uafhængigt liv, og de vil have brug for sundhedsmæssige, økonomiske og sociale ressourcer hele livet.

Indtil for nylig blev etiopatogeni af skizofreni forklaret af kombinationen af ​​genetiske og miljømæssige faktorer. Men i de senere år er der stigende beviser for involvering af immunsystemet i udviklingen og udviklingen af ​​skizofreni i mindst en undergruppe af patienter. Selvom adskillige metaanalyser er blevet publiceret, hvor stigninger eller fald i nogle interleukiner og andre proinflammatoriske molekyler er beskrevet, er immunbaner involveret i udviklingen og udviklingen af ​​skizofreni stadig ukendte.

De første observationer, der relaterer immunsystemets lidelser med udviklingen af ​​ikke-affektiv psykose, blev lavet for et århundrede siden, hvor det beskrives sammenhængen mellem patogene infektioner (vira, protozoer eller spirokæter) og forekomsten af ​​psykose. Patogener kan direkte påvirke neuroner og hjernestrukturer, øge frigivelsen af ​​frie radikaler af ilt og nitrogen eller indirekte ændre aktiveringen af ​​det medfødte eller adaptive immunsystem. De er blevet offentliggjort aktuelle epidemiologiske undersøgelser, der understøtter denne teori, og de argumenterer for, at der er en øget risiko for at få en psykotisk dekompensation efter indlæggelse. Desuden er det kendt, at mange af generne involveret i skizofreni matcher de gener, der er involveret i forsvaret mod patogener angreb.

Adskillige epidemiologiske undersøgelser har objektiveret sammenhængen mellem autoimmune sygdomme og/eller kroniske inflammatoriske sygdomme (tarm, vaskulitis osv.) med nogle psykiske lidelser såsom skizofreni, idet stress er en af ​​de vigtigste udløsende faktorer i udviklingen af ​​begge patologier. I betragtning af, at starten af ​​autoimmun sygdom eller kronisk inflammatorisk sygdom i de fleste tilfælde går forud for den første psykotiske episode, antages det, at den autoimmune reaktion er en udløser for psykotiske symptomer. Men selvom disse undersøgelser viser statistisk signifikant involvering af nogle interleukiner (hovedsagelig stigning i interleukin 6 (IL-6)) i udviklingen eller forværringen af ​​skizofreni, kan niveauerne af interleukiner ændres af andre årsager såsom hjerte-kar-sygdomme, fedme og Metabolisk syndrom; tilstande, der er meget udbredt hos patienter med skizofreni.

Det medfødte immunsystem består af forskellige immunceller (makrofager, mastceller, dendritiske celler, mikroglia, leukocytter osv.), der genkender patogen-associerede molekylære mønstre (PAMP'er) eller skadesassocierede molekylære mønstermolekyler (DAMP'er) gennem et receptorsystem kaldet mønstergenkendelsesreceptorer (PRR'er), placeret på celleoverfladen eller i cytoplasma. Toll-lignende receptorer (TLR'er) er en af ​​de vigtigste familier af PRR'er. De er transmembrane proteiner, der har et ekstracellulært domæne, som binder til liganderne, og andre intracellulære domæner, som binder til andre proteinkomplekser for at initiere intracellulære transduktionsveje. Blandt de 11 kendte, har de TLR'er, der er mest undersøgt i skizofreni, været TLR-4. Flere undersøgelser har objektiveret, at TLR'er udtrykkes under neuroudvikling i tidlige stadier af livet, og de har også en vigtig rolle i neuroudvikling og neuronal plasticitet i voksenalderen. Microglia er fagocytiske celler placeret i centralnervesystemet (CNS), og det er kendt, at de udtrykker forskellige typer TLR'er. Dens rolle som regulatoriske celler i CNS udføres via intracellulære signalveje, der initierer TLR'er. Afhængigt af de aktiverede signalveje udfører mikroglia forskellige funktioner: involveret positivt i immunresponset, i neuroudviklingsmæssig, i neuronal plasticitet og i synaptogenese, eller på anden måde gennem produktion af proinflammatoriske cytokiner og frie radikaler af oxygen og nitrogen, der favoriserer både neuroinflammation og cerebral neurotoksicitet.

Nogle epidemiologiske og eksperimentelle undersøgelser af både dyr og mennesker tyder på, at infektioner med vira, bakterier og protozoer i den prænatale fase (især i første kvartal) udgør en væsentlig risikofaktor for prænatal inflammation, abnormiteter i neuroudvikling, obstetriske komplikationer og adfærdsændringer svarende til dem, der er observeret hos skizofrenipatienter. TLR'er kan forårsage neuronal skade i fosteret gennem to intracellulære signalveje: øget cytokinproduktion og/eller antimikrobielle faktorer og producere en opretholdt aktivering af mikroglia. Både øgede cytokiner og antimikrobielle faktorer, såsom opretholdt aktivering af mikroglia, vil forårsage ophobning af frie radikaler af ilt og nitrogen, hvilket resulterer i neurodegeneration, nekrose og/eller apoptose, hvilket vil føre til ændringer både i struktur og hjernefunktion, og i normal proces af børns neuroudvikling. Det er kendt, at overdreven aktivering af mikroglia kan føre til en reduktion i synapserne mellem glutaminerge neuroner i nogle hjerneområder, såsom hjernebark, hippocampus og basalganglier, svarende til glutamaterg hypofunktion fundet i hjerner hos skizofrenipatienter. Derudover er der publiceret adskillige undersøgelser, der viser antipsykotikas antiinflammatoriske og antioxidante egenskaber, hvilket tyder på, at dets effektivitet ikke kun skyldes dets virkning på dopaminerge receptorer (klassisk teori), men de har også en modulerende effekt på immunsystemet.