Studie av aktiveringen av proinflammatoriska vägar av avgiftsliknande receptorer hos schizofrenipatienter (PAFIP_TLR)

Schizofreni är en psykisk sjukdom som drabbar cirka 1 % av befolkningen. Det förutsätter en viktig inverkan på patienter och det sociala hälsosystemet, eftersom de flesta patienter kommer att ha svårt att ha ett självständigt och självständigt liv och de kommer att behöva hälsoresurser, ekonomiska och sociala resurser under hela livet.

Tills nyligen förklarades etiopatogenin av schizofreni av kombinationen av genetiska och miljömässiga faktorer. Under de senaste åren finns det dock ökande bevis på immunsystemets inblandning i utvecklingen och utvecklingen av schizofreni hos åtminstone en undergrupp av patienter. Även om flera metaanalyser har publicerats där ökningar eller minskningar av vissa interleukiner och andra proinflammatoriska molekyler beskrivs, är immunvägar involverade i utvecklingen och utvecklingen av schizofreni fortfarande okända.

De första observationerna som relaterar immunsystemets störningar med utvecklingen av icke-affektiv psykos gjordes för ett sekel sedan där det beskrivs sambandet mellan patogeninfektioner (virus, protozoer eller spiroketer) och förekomsten av psykoser. Patogener kan direkt påverka neuroner och hjärnstrukturer, öka frisättningen av fria radikaler av syre och kväve eller indirekt förändra aktiveringen av det medfödda eller adaptiva immunsystemet. De har publicerats aktuella epidemiologiska studier som stödjer denna teori och de menar att det finns en ökad risk att få en psykotisk dekompensation efter sjukhusvistelse. Dessutom är det känt att många av generna som är involverade i schizofreni matchar de gener som är involverade i försvaret mot patogener attack.

Flera epidemiologiska studier har objektiverat sambandet mellan autoimmuna sjukdomar och/eller kroniska inflammatoriska sjukdomar (tarm, vaskulit, etc.) med vissa psykiska störningar såsom schizofreni, eftersom stress är en av de viktigaste utlösande faktorerna i utvecklingen av båda patologierna. Med tanke på att uppkomsten av autoimmun sjukdom eller kronisk inflammation i de flesta fall föregår den första psykotiska episoden, antas den autoimmuna reaktionen vara en utlösande faktor för psykotiska symtom. Men även om dessa studier visar statistiskt signifikant involveringen av vissa interleukiner (ökning av interleukin 6 (i huvudsak IL-6)) i utvecklingen eller exacerbationen av schizofreni, kan nivåerna av interleukiner förändras av andra orsaker såsom hjärt-kärlsjukdomar, fetma och metabolt syndrom; tillstånd som är mycket vanliga hos patienter med schizofreni.

Det medfödda immunsystemet består av olika immunceller (makrofager, mastceller, dendritiska celler, mikroglia, leukocyter etc.) som känner igen patogenassocierade molekylära mönster (PAMP) eller skadeassocierade molekylära mönstermolekyler (DAMPs) genom ett receptorsystem som kallas mönsterigenkännande receptorer (PRR), lokaliserade på cellytan eller i cytoplasman. Toll-like receptors (TLR) är en av de viktigaste familjerna av PRR. De är transmembranproteiner som har en extracellulär domän som binder till liganderna och andra intracellulära domäner som binder till andra proteinkomplex för att initiera intracellulära transduktionsvägar. Bland de 11 kända, de TLR som studerats mest vid schizofreni har varit TLR-4. Flera studier har objektiverat att TLR uttrycks under neuroutveckling i tidiga skeden av livet och de har också en viktig roll i neuroutveckling och neuronal plasticitet under vuxen ålder. Microglia är fagocytiska celler lokaliserade i det centrala nervsystemet (CNS) och det är känt att de uttrycker olika typer av TLR. Dess roll som regulatoriska celler i CNS sker via intracellulära signalvägar som initierar TLR. Beroende på de aktiverade signalvägarna, utför mikroglia olika funktioner: involverade positivt i immunsvaret, i neuroutveckling, i neuronal plasticitet och i synaptogenes, eller på annat sätt genom produktion av proinflammatoriska cytokiner och fria radikaler av syre och kväve som gynnar både neuroinflammation och cerebral neurotoxicitet.

Vissa epidemiologiska och experimentella studier på både djur och människor tyder på att infektioner av virus, bakterier och protozoer i prenatalfasen (särskilt under första kvartalet) utgör en stor riskfaktor för prenatal inflammation, abnormiteter i neuroutvecklingen, obstetriska komplikationer och beteendeförändringar som liknar de som observerats hos schizofrenipatienter. TLR kan orsaka neuronal skada hos fostret genom två intracellulära signalvägar: ökad cytokinproduktion och/eller antimikrobiella faktorer och producera en bibehållen aktivering av mikroglia. Både ökade cytokiner och antimikrobiella faktorer som bibehållen aktivering av mikroglia kommer att orsaka ackumulering av fria radikaler av syre och kväve, vilket resulterar i neurodegeneration, nekros och/eller apoptos, vilket kommer att leda till förändringar både i strukturen och hjärnans funktion, och i normal process av barns neuroutveckling. Det är känt att överdriven aktivering av mikroglia kan leda till en minskning av synapserna mellan glutaminerga neuroner i vissa hjärnområden såsom hjärnbarken, hippocampus och basala ganglier, liknande glutamaterg hypofunktion som finns i hjärnan hos schizofrenipatienter. Dessutom har flera studier publicerats som visar antipsykotikas antiinflammatoriska och antioxidantegenskaper, vilket tyder på att dess effektivitet inte bara beror på dess verkan på dopaminerga receptorer (klassisk teori) utan de har också en modulerande effekt på immunsystemet.