Tutkimus maksun kaltaisten reseptoreiden tulehdusreittien aktivoinnista skitsofreniapotilailla (PAFIP_TLR)

Skitsofrenia on mielisairaus, jota sairastaa noin 1 % väestöstä. Sillä oletetaan olevan merkittävä vaikutus potilaisiin ja sosiaalis-terveysjärjestelmään, koska useimpien potilaiden on vaikea elää itsenäistä ja itsenäistä elämää ja he tarvitsevat terveydellisiä, taloudellisia ja sosiaalisia resursseja koko elämänsä ajan.

Viime aikoihin asti skitsofrenian etiopatogenia selitettiin geneettisten ja ympäristötekijöiden yhdistelmällä. Viime vuosina on kuitenkin saatu yhä enemmän näyttöä immuunijärjestelmän osallisuudesta skitsofrenian kehittymiseen ja evoluutioon ainakin osassa potilaita. Vaikka on julkaistu useita meta-analyysejä, joissa on kuvattu joidenkin interleukiinien ja muiden tulehdusta edistävien molekyylien lisääntymistä tai laskua, skitsofrenian kehittymiseen ja evoluutioon osallistuvia immuunireittejä ei vielä tunneta.

Ensimmäiset havainnot, jotka yhdistävät immuunijärjestelmän häiriöt ei-affektiivisen psykoosin kehittymiseen, tehtiin sata vuotta sitten, jolloin kuvataan patogeenien infektioiden (virukset, alkueläimet tai spirokeetat) ja psykoosien esiintymisen välinen yhteys. Patogeenit voivat vaikuttaa suoraan hermosoluihin ja aivojen rakenteisiin lisäämällä hapen ja typen vapaiden radikaalien vapautumista tai muuttaen epäsuorasti synnynnäisen tai mukautuvan immuunijärjestelmän aktivaatiota. He ovat julkaisseet nykyiset epidemiologiset tutkimukset, jotka tukevat tätä teoriaa, ja he väittävät, että riski saada psykoottinen dekompensaatio on lisääntynyt sairaalahoidon jälkeen. Lisäksi tiedetään, että monet skitsofreniaan osallistuvista geeneistä vastaavat niitä geenejä, jotka osallistuvat puolustautumiseen patogeenien hyökkäyksiä vastaan.

Useat epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet autoimmuunisairauksien ja/tai kroonisten tulehdussairauksien (suoli-, vaskuliitti jne.) yhteyden joihinkin mielenterveyshäiriöihin, kuten skitsofreniaan, koska stressi on yksi tärkeimmistä laukaisevista tekijöistä molempien patologioiden kehittymisessä. Ottaen huomioon, että useimmissa tapauksissa autoimmuunisairauden tai kroonisen tulehduksen puhkeaminen edeltää ensimmäistä psykoottista episodia, oletetaan, että autoimmuunireaktio laukaisee psykoottisia oireita. Vaikka nämä tutkimukset osoittavatkin tilastollisesti merkitsevästi joidenkin interleukiinien (pääasiassa interleukiini 6:n (IL-6) nousu) osallisuuden skitsofrenian kehittymiseen tai pahenemiseen, interleukiinien tasoa voivat muuttaa muut syyt, kuten sydän- ja verisuonitaudit, liikalihavuus ja metabolinen oireyhtymä; sairaudet, jotka ovat erittäin yleisiä skitsofreniapotilailla.

Synnynnäinen immuunijärjestelmä koostuu erilaisista immuunisoluista (makrofagit, syöttösolut, dendriittisolut, mikrogliat, leukosyytit jne.), jotka tunnistavat patogeeneihin liittyviä molekyylikuvioita (PAMP) tai vaurioon liittyviä molekyylikuviomolekyylejä (DAMP) reseptorijärjestelmän kautta, jota kutsutaan nimellä kuviontunnistusreseptorit (PRR:t), jotka sijaitsevat solun pinnalla tai sytoplasmassa. Toll-like reseptorit (TLR) ovat yksi tärkeimmistä PRR-perheistä. Ne ovat transmembraaniproteiineja, joissa on solunulkoinen domeeni, joka sitoutuu ligandeihin, ja muu solunsisäinen domeeni, joka sitoutuu muihin proteiinikomplekseihin solunsisäisten transduktioreittien käynnistämiseksi. 11 tunnetun TLR:n joukossa skitsofreniassa eniten tutkittu TLR-4 on ollut TLR-4. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että TLR:t ilmenevät hermoston kehityksen aikana varhaisissa elämänvaiheissa ja niillä on myös tärkeä rooli hermoston kehityksessä ja hermosolujen plastisuudessa aikuisiän aikana. Mikrogliat ovat fagosyyttisiä soluja, jotka sijaitsevat keskushermostossa (CNS) ja niiden tiedetään ilmentävän erityyppisiä TLR:itä. Sen rooli keskushermoston säätelysoluina tapahtuu solunsisäisten signalointireittien kautta, jotka käynnistävät TLR:t. Aktivoituneista signalointireiteistä riippuen mikrogliat suorittavat erilaisia ​​toimintoja: osallistuvat positiivisesti immuunivasteeseen, hermoston kehitykseen, hermosolujen plastisuuteen ja synaptogeneesiin tai muutoin proinflammatoristen sytokiinien ja hapen ja typen vapaita radikaaleja tuottamalla, mikä edistää sekä hermotulehdusta että aivojen neurotoksisuutta.

Jotkut epidemiologiset ja kokeelliset tutkimukset sekä eläimillä että ihmisillä viittaavat siihen, että virusten, bakteerien ja alkueläinten aiheuttamat infektiot synnytystä edeltävässä vaiheessa (erityisesti ensimmäisellä neljänneksellä) ovat suuri riskitekijä synnytystä edeltävälle tulehdukselle, hermoston kehityksen poikkeavuuksille, synnytyskomplikaatioille ja käyttäytymismuutoksille, jotka ovat samankaltaisia ​​kuin jotka havaittiin skitsofreniapotilailla. TLR:t voivat aiheuttaa hermosolujen vaurioita sikiössä kahden solunsisäisen signalointireitin kautta: lisäämällä sytokiinien tuotantoa ja/tai antimikrobisia tekijöitä ja tuottamalla ylläpidettyä mikroglian aktivaatiota. Sekä lisääntyneet sytokiinit että antimikrobiset tekijät, kuten mikroglian aktivoituminen, aiheuttavat hapen ja typen vapaiden radikaalien kerääntymistä, mikä johtaa hermosolujen rappeutumiseen, nekroosiin ja/tai apoptoosiin, mikä johtaa muutoksiin sekä rakenteessa ja aivojen toiminnassa että aivotoiminnassa. normaalia lapsen hermoston kehitysprosessia. Tiedetään, että mikroglian liiallinen aktivaatio voi johtaa glutamiinirgisten hermosolujen välisten synapsien vähenemiseen joillakin aivoalueilla, kuten aivokuoressa, hippokampuksessa ja tyviganglioissa, samalla tavalla kuin skitsofreniapotilaiden aivoissa havaittu glutamaterginen hypofunktio. Lisäksi on julkaistu useita tutkimuksia, jotka osoittavat antipsykoottien anti-inflammatorisia ja antioksidanttisia ominaisuuksia, mikä viittaa siihen, että sen tehokkuus ei johdu pelkästään sen vaikutuksesta dopaminergisiin reseptoreihin (klassinen teoria), vaan niillä on myös immuunijärjestelmää moduloiva vaikutus.