Badanie aktywacji szlaków prozapalnych receptorów Toll-podobnych u pacjentów ze schizofrenią (PAFIP_TLR)

Schizofrenia to choroba psychiczna, która dotyka około 1% populacji. Ma to istotny wpływ na pacjentów i system społeczno-zdrowotny, ponieważ większość pacjentów będzie miała trudności z samodzielnym i niezależnym życiem i będą potrzebować zasobów zdrowotnych, ekonomicznych i społecznych przez całe życie.

Do niedawna etiopatogenezę schizofrenii wyjaśniano połączeniem czynników genetycznych i środowiskowych. Jednak w ostatnich latach pojawia się coraz więcej dowodów na udział układu odpornościowego w rozwoju i ewolucji schizofrenii przynajmniej u części pacjentów. Chociaż opublikowano kilka metaanaliz, w których opisano wzrosty lub spadki niektórych interleukin i innych cząsteczek prozapalnych, szlaki immunologiczne zaangażowane w rozwój i ewolucję schizofrenii są nadal nieznane.

Pierwsze obserwacje wiążące zaburzenia układu immunologicznego z rozwojem psychozy nieafektywnej poczyniono sto lat temu, gdzie opisano związek między infekcjami patogenami (wirusami, pierwotniakami czy krętkami) a występowaniem psychoz. Patogeny mogą bezpośrednio wpływać na neurony i struktury mózgu, zwiększając uwalnianie wolnych rodników tlenu i azotu lub pośrednio zmieniając aktywację wrodzonego lub adaptacyjnego układu odpornościowego. Opublikowano aktualne badania epidemiologiczne, które potwierdzają tę teorię i twierdzą, że istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia dekompensacji psychotycznej po hospitalizacji. Ponadto wiadomo, że wiele genów zaangażowanych w schizofrenię pasuje do genów zaangażowanych w obronę przed atakiem patogenów.

W kilku badaniach epidemiologicznych zobiektywizowano związek chorób autoimmunologicznych i/lub przewlekłych chorób zapalnych (jelita, zapalenie naczyń itp.) z niektórymi zaburzeniami psychicznymi, takimi jak schizofrenia, będąc jednym z najważniejszych czynników wyzwalających rozwój obu patologii. Biorąc pod uwagę, że w większości przypadków początek choroby autoimmunologicznej lub przewlekłego stanu zapalnego poprzedza pierwszy epizod psychotyczny, postawiono hipotezę, że reakcja autoimmunologiczna jest wyzwalaczem objawów psychotycznych. Jednakże, chociaż badania te wykazują statystycznie istotny udział niektórych interleukin (głównie wzrost interleukiny 6 (IL-6)) w rozwoju lub zaostrzeniu schizofrenii, poziomy interleukin mogą być zmienione przez inne przyczyny, takie jak choroby układu krążenia, otyłość i syndrom metabliczny; stany bardzo często występujące u pacjentów ze schizofrenią.

Wrodzony układ odpornościowy składa się z różnych komórek odpornościowych (makrofagów, komórek tucznych, komórek dendrytycznych, mikrogleju, leukocytów itp.), które rozpoznają wzorce molekularne związane z patogenami (PAMP) lub cząsteczki wzorców molekularnych związanych z uszkodzeniami (DAMP) poprzez system receptorowy zwany receptory rozpoznawania wzorców (PRR), zlokalizowane na powierzchni komórki lub w cytoplazmie. Receptory Toll-podobne (TLR) są jedną z najważniejszych rodzin PRR. Są to białka transbłonowe, które mają domenę zewnątrzkomórkową, która wiąże się z ligandami i inną domenę wewnątrzkomórkową, która wiąże się z innymi kompleksami białkowymi, inicjując wewnątrzkomórkowe szlaki transdukcji. Spośród 11 znanych TLR najczęściej badanymi w schizofrenii był TLR-4. Liczne badania obiektywnie wykazały, że receptory TLR są wyrażane podczas rozwoju układu nerwowego we wczesnych stadiach życia, a także odgrywają ważną rolę w rozwoju układu nerwowego i plastyczności neuronów w wieku dorosłym. Mikroglej to komórki fagocytarne zlokalizowane w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) i wiadomo, że wyrażają one różne typy receptorów TLR. Jego rola jako komórek regulatorowych OUN odbywa się poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe, które inicjują TLR. W zależności od aktywowanych szlaków sygnałowych, mikroglej pełni różne funkcje: bierze pozytywny udział w odpowiedzi immunologicznej, neurorozwoju, plastyczności neuronów i synaptogenezie lub w inny sposób poprzez produkcję cytokin prozapalnych i wolnych rodników tlenu i azotu, które sprzyjają zarówno zapaleniu nerwów, jak i neurotoksyczności mózgowej.

Niektóre badania epidemiologiczne i eksperymentalne na zwierzętach i ludziach sugerują, że zakażenia wirusami, bakteriami i pierwotniakami w fazie prenatalnej (zwłaszcza w pierwszej ćwiartce) stanowią główny czynnik ryzyka zapalenia prenatalnego, nieprawidłowości w rozwoju neurologicznym, powikłań położniczych i zmian behawioralnych podobnych do obserwowane u pacjentów ze schizofrenią. TLR mogą powodować uszkodzenie neuronów u płodu poprzez dwa wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe: zwiększenie produkcji cytokin i/lub czynników przeciwdrobnoustrojowych oraz wytwarzanie utrzymującej się aktywacji mikrogleju. Zarówno podwyższony poziom cytokin, jak i czynniki przeciwdrobnoustrojowe, takie jak utrzymująca się aktywacja mikrogleju, będą powodować gromadzenie się wolnych rodników tlenu i azotu, powodując neurodegenerację, martwicę i/lub apoptozę, co doprowadzi do zmian zarówno w strukturze, jak i funkcji mózgu oraz w normalny proces neurorozwoju dziecka. Wiadomo, że nadmierna aktywacja mikrogleju może prowadzić do zmniejszenia liczby synaps między neuronami glutaminergicznymi w niektórych obszarach mózgu, takich jak kora mózgowa, hipokamp i jądra podstawne, podobnie jak niedoczynność glutaminergiczna stwierdzana w mózgach pacjentów ze schizofrenią. Ponadto opublikowano kilka badań wykazujących właściwości przeciwzapalne i przeciwutleniające leków przeciwpsychotycznych, co sugeruje, że ich skuteczność wynika nie tylko z działania na receptory dopaminergiczne (teoria klasyczna), ale także z modulującego wpływu na układ odpornościowy.