精神分裂症患者Toll样受体促炎通路激活研究 (PAFIP_TLR)

精神分裂症是一种影响大约 1% 人口的精神疾病。 它假设对患者和社会健康系统有重要影响，因为大多数患者将难以拥有自主和独立的生活，他们将终生需要健康、经济和社会资源。

直到最近，精神分裂症的发病机制还可以通过遗传和环境因素的结合来解释。 然而，近年来，越来越多的证据表明免疫系统参与了至少一部分患者的精神分裂症的发展和演变。 尽管已经发表了几项荟萃分析，其中描述了一些白细胞介素和其他促炎分子的增加或减少，但参与精神分裂症发展和演变的免疫途径仍然未知。

将免疫系统紊乱与非情感性精神病的发展联系起来的第一个观察是在一个世纪前进行的，其中描述了病原体感染（病毒、原生动物或螺旋体）与精神病发生之间的关联。 病原体可以直接影响神经元和大脑结构，增加氧和氮自由基的释放或间接改变先天或适应性免疫系统的激活。 他们已经发表了支持这一理论的当前流行病学研究，他们认为住院后出现精神病失代偿的风险增加。 此外，众所周知，许多与精神分裂症有关的基因与那些与防御病原体攻击有关的基因相匹配。

一些流行病学研究已经客观化了自身免疫性疾病和/或慢性炎症性疾病（肠道、血管炎等）与一些精神障碍（如精神分裂症）的关联，压力是这两种病症发展中最重要的触发因素之一。 考虑到在大多数情况下，自身免疫性疾病或慢性炎症的发作先于第一次精神病发作，因此假设自身免疫反应是精神病症状的触发因素。 然而，尽管这些研究表明一些白细胞介素（主要是白细胞介素 6 (IL-6) 的增加）在精神分裂症的发展或恶化中具有统计学意义，但白细胞介素的水平可能会因其他原因而改变，例如心血管疾病、肥胖和代谢综合征;这种情况在精神分裂症患者中非常普遍。

先天免疫系统由各种免疫细胞（巨噬细胞、肥大细胞、树突状细胞、小胶质细胞、白细胞等）组成，它们通过称为病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式分子（DAMPs）的受体系统识别模式识别受体 (PRR)，位于细胞表面或细胞质中。 Toll 样受体 (TLR) 是最重要的 PRR 家族之一。 它们是跨膜蛋白，具有与配体结合的细胞外结构域和与其他蛋白质复合物结合以启动细胞内转导途径的其他细胞内结构域。 在已知的 11 种 TLR 中，在精神分裂症中研究最多的 TLR 是 TLR-4。 多项研究表明，TLRs 在生命早期的神经发育过程中表达，并且在成年期的神经发育和神经元可塑性中也具有重要作用。 小胶质细胞是位于中枢神经系统 (CNS) 中的吞噬细胞，已知它们表达各种类型的 TLR。 它作为 CNS 调节细胞的作用是通过启动 TLR 的细胞内信号通路完成的。 根据激活的信号通路，小胶质细胞发挥不同的功能：积极参与免疫反应、神经发育、神经元可塑性和突触发生，或者通过产生促炎细胞因子和氧氮自由基来促进神经炎症和脑神经毒性。

一些针对动物和人类的流行病学和实验研究表明，产前阶段（尤其是第一季度）病毒、细菌和原生动物的感染是产前炎症、神经发育异常、产科并发症和类似于产前妊娠的行为改变的主要危险因素。在精神分裂症患者中观察到的那些。 TLR 可通过两种细胞内信号通路引起胎儿神经元损伤：增加细胞因子的产生和/或抗菌因子，以及产生小胶质细胞的持续激活。 细胞因子和抗菌因子的增加，如小胶质细胞的持续激活，都会导致氧自由基和氮自由基的积累，导致神经变性、坏死和/或细胞凋亡，这将导致结构和脑功能的变化，以及儿童神经发育的正常过程。 众所周知，小胶质细胞的过度激活可能导致大脑皮层、海马和基底神经节等部分大脑区域的谷氨酰胺能神经元之间的突触减少，类似于精神分裂症患者大脑中发现的谷氨酸能功能减退。 此外，已发表的几项研究证明了抗精神病药的抗炎和抗氧化特性，表明其有效性不仅是由于其对多巴胺能受体的作用（经典理论），而且它们还对免疫系统具有调节作用。