Studie av aktivering av proinflammatoriske veier til tolllignende reseptorer hos schizofrenipasienter (PAFIP_TLR)

Schizofreni er en psykisk lidelse som rammer omtrent 1 % av befolkningen. Det antar en viktig innvirkning på pasienter og det sosio-helsesystemet, siden de fleste pasienter vil ha vanskeligheter med å ha et selvstendig og uavhengig liv og de vil trenge helsemessige, økonomiske og sosiale ressurser hele livet.

Inntil nylig ble etiopatogeni av schizofreni forklart av kombinasjonen av genetiske og miljømessige faktorer. I de senere årene er det imidlertid økende bevis på involvering av immunsystemet i utviklingen og utviklingen av schizofreni hos minst en undergruppe av pasienter. Selv om det er publisert flere metaanalyser hvor økningen eller reduksjonen i enkelte interleukiner og andre proinflammatoriske molekyler er beskrevet, er immunveier involvert i utviklingen og utviklingen av schizofreni fortsatt ukjent.

De første observasjonene som relaterer immunsystemforstyrrelsene til utviklingen av ikke-affektiv psykose ble gjort for et århundre siden hvor det beskrives sammenhengen mellom patogeninfeksjoner (virus, protozoer eller spiroketer) og forekomsten av psykose. Patogener kan direkte påvirke nevroner og hjernestrukturer, øke frigjøringen av frie radikaler av oksygen og nitrogen eller indirekte endre aktiveringen av det medfødte eller adaptive immunsystemet. De har blitt publisert aktuelle epidemiologiske studier som støtter denne teorien og de argumenterer for at det er økt risiko for å få en psykotisk dekompensasjon etter sykehusinnleggelse. Videre er det kjent at mange av genene involvert i schizofreni samsvarer med de genene som er involvert i forsvaret mot patogenangrep.

Flere epidemiologiske studier har objektivisert assosiasjonen av autoimmune sykdommer og/eller kroniske inflammatoriske sykdommer (tarm, vaskulitt, etc.) med noen psykiske lidelser som schizofreni, og er stress en av de viktigste triggerfaktorene i utviklingen av begge patologier. Tatt i betraktning at utbruddet av autoimmun sykdom eller kronisk inflammatorisk sykdom i de fleste tilfeller går før den første psykotiske episoden, antas det at den autoimmune reaksjonen er en utløser for psykotiske symptomer. Men selv om disse studiene viser statistisk signifikant involvering av enkelte interleukiner (økning i interleukin 6 (hovedsakelig IL-6)) i utviklingen eller forverringen av schizofreni, kan nivåene av interleukiner endres av andre årsaker som hjerte- og karsykdommer, fedme og metabolsk syndrom; tilstander som er svært utbredt hos pasienter med schizofreni.

Det medfødte immunsystemet består av ulike immunceller (makrofager, mastceller, dendrittiske celler, mikroglia, leukocytter, etc.) som gjenkjenner patogen-assosierte molekylære mønstre (PAMPs) eller skadeassosierte molekylære mønstermolekyler (DAMPs) gjennom et reseptorsystem kalt mønstergjenkjenningsreseptorer (PRR), lokalisert på celleoverflaten eller i cytoplasma. Toll-lignende reseptorer (TLR) er en av de viktigste familiene av PRR. De er transmembranproteiner som har et ekstracellulært domene som binder seg til liganden og andre intracellulære domene som binder seg til andre proteinkomplekser for å initiere intracellulære transduksjonsveier. Blant de 11 kjente, har TLR-ene som er mest studert i schizofreni vært TLR-4. Flere studier har objektivisert at TLR-er kommer til uttrykk under nevroutvikling i tidlige stadier av livet, og de har også en viktig rolle i nevroutvikling og nevronal plastisitet i voksen alder. Microglia er fagocytiske celler lokalisert i sentralnervesystemet (CNS) og det er kjent at de uttrykker ulike typer TLR. Dens rolle som regulatoriske celler i CNS gjøres via intracellulære signalveier som initierer TLR. Avhengig av de aktiverte signalveiene, utfører mikroglia forskjellige funksjoner: involvert positivt i immunresponsen, i nevroutvikling, i nevronal plastisitet og i synaptogenese, eller på annen måte gjennom produksjon av proinflammatoriske cytokiner og frie radikaler av oksygen og nitrogen som favoriserer både nevroinflammasjon og cerebral nevrotoksisitet.

Noen epidemiologiske og eksperimentelle studier på både dyr og mennesker tyder på at infeksjoner av virus, bakterier og protozoer i prenatal fase (spesielt i første kvartal) representerer en stor risikofaktor for prenatal betennelse, abnormiteter i nevroutvikling, obstetriske komplikasjoner og atferdsendringer som ligner på de som er observert hos schizofrenipasienter. TLR-er kan forårsake nevronal skade hos fosteret gjennom to intracellulære signalveier: økende cytokinproduksjon og/eller antimikrobielle faktorer og produsere en opprettholdt aktivering av mikroglia. Både økte cytokiner og antimikrobielle faktorer som opprettholdt aktivering av mikroglia vil forårsake akkumulering av frie radikaler av oksygen og nitrogen, noe som resulterer i nevrodegenerasjon, nekrose og/eller apoptose, som vil føre til endringer både i struktur og hjernefunksjon, og i normal prosess med barns nevroutvikling. Det er kjent at overdreven aktivering av mikroglia kan føre til en reduksjon i synapsene mellom glutaminerge nevroner i enkelte hjerneområder som hjernebark, hippocampus og basalganglia, lik glutamaterg hypofunksjon funnet i hjernen til schizofrenipasienter. I tillegg er det publisert flere studier som viser antipsykotikas antiinflammatoriske og antioksidantegenskaper, noe som tyder på at effektiviteten ikke bare skyldes dets virkning på dopaminerge reseptorer (klassisk teori), men de har også en modulerende effekt på immunsystemet.