Studie van de activering van pro-inflammatoire routes van tolachtige receptoren bij schizofreniepatiënten (PAFIP_TLR)

Schizofrenie is een psychische aandoening die ongeveer 1% van de bevolking treft. Het veronderstelt een belangrijke impact op patiënten en het sociaal-gezondheidssysteem, aangezien de meeste patiënten moeite zullen hebben om een ​​autonoom en onafhankelijk leven te leiden en ze hun hele leven gezondheid, economische en sociale middelen nodig zullen hebben.

Tot voor kort werd de etiopathogenese van schizofrenie verklaard door de combinatie van genetische en omgevingsfactoren. De laatste jaren zijn er echter steeds meer aanwijzingen voor de betrokkenheid van het immuunsysteem bij de ontwikkeling en evolutie van schizofrenie bij ten minste een subgroep van patiënten. Hoewel er verschillende meta-analyses zijn gepubliceerd waarin de stijgingen of dalingen van sommige interleukinen en andere pro-inflammatoire moleculen worden beschreven, zijn immuunroutes die betrokken zijn bij de ontwikkeling en evolutie van schizofrenie nog onbekend.

De eerste waarnemingen die de stoornissen van het immuunsysteem in verband brengen met de ontwikkeling van niet-affectieve psychose werden een eeuw geleden gedaan, waar het verband werd beschreven tussen pathogene infecties (virussen, protozoa of spirocheten) en het optreden van psychose. Ziekteverwekkers kunnen neuronen en hersenstructuren rechtstreeks beïnvloeden, waardoor de afgifte van vrije radicalen van zuurstof en stikstof wordt verhoogd of indirect de activering van het aangeboren of adaptieve immuunsysteem wordt gewijzigd. Er zijn actuele epidemiologische onderzoeken gepubliceerd die deze theorie ondersteunen en ze stellen dat er een verhoogd risico is op psychotische decompensatie na ziekenhuisopname. Bovendien is bekend dat veel van de genen die betrokken zijn bij schizofrenie overeenkomen met de genen die betrokken zijn bij de verdediging tegen aanvallen van ziekteverwekkers.

Verschillende epidemiologische studies hebben de associatie van auto-immuunziekten en/of chronische inflammatoire ziekten (intestinaal, vasculitis, enz.) geobjectiveerd met sommige psychische stoornissen zoals schizofrenie, aangezien stress een van de belangrijkste uitlokkende factoren is bij de ontwikkeling van beide pathologieën. Aangezien in de meeste gevallen het begin van een auto-immuunziekte of chronische ontsteking voorafgaat aan de eerste psychotische episode, wordt aangenomen dat de auto-immuunreactie een trigger is voor psychotische symptomen. Hoewel deze onderzoeken statistisch significant de betrokkenheid van sommige interleukines aantonen (hoofdzakelijk toename van interleukine 6 (IL-6)) bij de ontwikkeling of exacerbatie van schizofrenie, kunnen de niveaus van interleukines worden veranderd door andere oorzaken zoals hart- en vaatziekten, obesitas en metaboolsyndroom; aandoeningen die veel voorkomen bij patiënten met schizofrenie.

Het aangeboren immuunsysteem bestaat uit verschillende immuuncellen (macrofagen, mestcellen, dendritische cellen, microglia, leukocyten, enz.) die pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMP's) of schade-geassocieerde moleculaire patroonmoleculen (DAMP's) herkennen via een patroonherkenningsreceptoren (PRR's), gelokaliseerd op het celoppervlak of in het cytoplasma. Toll-like receptoren (TLR's) zijn een van de belangrijkste families van PRR's. Het zijn transmembraaneiwitten die een extracellulair domein hebben dat bindt aan de liganden en een ander intracellulair domein dat bindt aan andere eiwitcomplexen om intracellulaire transductieroutes te initiëren. Van de 11 bekende TLR's die het meest zijn bestudeerd bij schizofrenie, was de TLR-4. Meerdere onderzoeken hebben geobjectiveerd dat TLR's tot expressie worden gebracht tijdens de neurologische ontwikkeling in de vroege levensfasen en dat ze ook een belangrijke rol spelen bij de neurologische ontwikkeling en neuronale plasticiteit tijdens de volwassenheid. Microglia zijn fagocytische cellen in het centrale zenuwstelsel (CZS) en het is bekend dat ze verschillende soorten TLR's tot expressie brengen. Zijn rol als regulerende cellen van het CZS wordt gedaan via intracellulaire signaalroutes die TLR's initiëren. Afhankelijk van de geactiveerde signaalroutes vervullen microglia verschillende functies: positief betrokken bij de immuunrespons, bij neurologische ontwikkeling, bij neuronale plasticiteit en bij synaptogenese, of anderszins door de productie van pro-inflammatoire cytokines en vrije radicalen van zuurstof en stikstof die zowel neuro-inflammatie als cerebrale neurotoxiciteit bevorderen.

Sommige epidemiologische en experimentele studies bij zowel dieren als mensen suggereren dat infecties door virussen, bacteriën en protozoa in de prenatale fase (vooral in het eerste kwartaal) een belangrijke risicofactor vormen voor prenatale ontsteking, afwijkingen in neurologische ontwikkeling, verloskundige complicaties en gedragsveranderingen vergelijkbaar met die waargenomen bij schizofreniepatiënten. TLR's kunnen neuronale schade bij de foetus veroorzaken via twee intracellulaire signaalroutes: toenemende cytokineproductie en/of antimicrobiële factoren en het produceren van een aanhoudende activering van microglia. Zowel verhoogde cytokines als antimicrobiële factoren, zoals aanhoudende activering van microglia, zullen de accumulatie van vrije radicalen van zuurstof en stikstof veroorzaken, resulterend in neurodegeneratie, necrose en/of apoptose, wat zal leiden tot veranderingen in zowel de structuur en de hersenfunctie als in de normaal proces van neurologische ontwikkeling bij kinderen. Het is bekend dat overmatige activering van microglia kan leiden tot een vermindering van de synapsen tussen glutaminerge neuronen in sommige hersengebieden, zoals de hersenschors, de hippocampus en de basale ganglia, vergelijkbaar met glutamaterge hypofunctie die wordt aangetroffen in de hersenen van schizofreniepatiënten. Bovendien zijn er verschillende onderzoeken gepubliceerd die de ontstekingsremmende en antioxiderende eigenschappen van antipsychotica aantonen, wat suggereert dat de effectiviteit niet alleen te danken is aan de werking op dopaminerge receptoren (klassieke theorie), maar dat ze ook een modulerend effect hebben op het immuunsysteem.