Estudio de la Activación de Vías Proinflamatorias de Receptores Tipo Toll en Pacientes con Esquizofrenia (PAFIP_TLR)

La esquizofrenia es una enfermedad mental que afecta aproximadamente al 1% de la población. Supone un impacto importante en los pacientes y en el sistema sociosanitario, ya que la mayoría de los pacientes tendrán dificultades para llevar una vida autónoma e independiente y necesitarán recursos sanitarios, económicos y sociales para toda la vida.

Hasta hace poco, la etiopatogenia de la esquizofrenia se explicaba por la combinación de factores genéticos y ambientales. Sin embargo, en los últimos años hay cada vez más pruebas de la participación del sistema inmunitario en el desarrollo y la evolución de la esquizofrenia en al menos un subgrupo de pacientes. Aunque se han publicado varios metaanálisis donde se describen los aumentos o disminuciones de algunas interleucinas y otras moléculas proinflamatorias, aún se desconocen las vías inmunitarias implicadas en el desarrollo y evolución de la esquizofrenia.

Las primeras observaciones que relacionan los trastornos del sistema inmunológico con el desarrollo de psicosis no afectivas se realizaron hace un siglo donde se describe la asociación entre infecciones por patógenos (virus, protozoos o espiroquetas) y la aparición de psicosis. Los patógenos pueden afectar directamente a las neuronas y estructuras cerebrales, aumentando la liberación de radicales libres de oxígeno y nitrógeno o alterando indirectamente la activación del sistema inmunitario innato o adaptativo. Se han publicado estudios epidemiológicos actuales que avalan esta teoría y argumentan que existe un mayor riesgo de tener una descompensación psicótica tras la hospitalización. Además, se sabe que muchos de los genes implicados en la esquizofrenia coinciden con los genes implicados en la defensa frente al ataque de patógenos.

Diversos estudios epidemiológicos han objetivado la asociación de enfermedades autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias crónicas (intestinales, vasculitis, etc.) con algunos trastornos mentales como la esquizofrenia, siendo el estrés uno de los factores desencadenantes más importantes en el desarrollo de ambas patologías. Teniendo en cuenta que en la mayoría de los casos el inicio de la enfermedad autoinmune o inflamatoria crónica precede al primer episodio psicótico, se plantea la hipótesis de la reacción autoinmune como desencadenante de los síntomas psicóticos. Sin embargo, aunque estos estudios muestran de forma estadísticamente significativa la implicación de algunas interleucinas (aumento de la interleucina 6 (IL-6) principalmente) en el desarrollo o exacerbación de la esquizofrenia, los niveles de interleucinas pueden verse alterados por otras causas como enfermedades cardiovasculares, obesidad y síndrome metabólico; condiciones altamente prevalentes en pacientes con esquizofrenia.

El sistema inmunitario innato consta de varias células inmunitarias (macrófagos, mastocitos, células dendríticas, microglía, leucocitos, etc.) que reconocen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) o moléculas con patrones moleculares asociados a daños (DAMP) a través de un sistema receptor llamado receptores de reconocimiento de patrones (PRR), ubicados en la superficie celular o en el citoplasma. Los receptores tipo Toll (TLR) son una de las familias más importantes de PRR. Son proteínas transmembrana que tienen un dominio extracelular que se une a los ligandos y otro dominio intracelular que se une a otros complejos proteicos para iniciar vías de transducción intracelular. De los 11 conocidos, el TLR más estudiado en esquizofrenia ha sido el TLR-4. Múltiples estudios han objetivado que los TLR se expresan durante el neurodesarrollo en etapas tempranas de la vida y también tienen un papel importante en el neurodesarrollo y la plasticidad neuronal durante la edad adulta. La microglía son células fagocíticas ubicadas en el sistema nervioso central (SNC) y se sabe que expresan varios tipos de TLR. Su función como células reguladoras del SNC se realiza a través de vías de señalización intracelular que inician los TLR. Dependiendo de las rutas de señalización activadas, la microglía realiza diferentes funciones: participando positivamente en la respuesta inmune, en el neurodesarrollo, en la plasticidad neuronal y en la sinaptogénesis, o bien mediante la producción de citocinas proinflamatorias y radicales libres de oxígeno y nitrógeno que favorecen tanto la neuroinflamación como la neurotoxicidad cerebral.

Algunos estudios epidemiológicos y experimentales tanto en animales como en humanos sugieren que las infecciones por virus, bacterias y protozoos en la fase prenatal (especialmente en el primer trimestre) representan un factor de riesgo importante para la inflamación prenatal, anormalidades en el neurodesarrollo, complicaciones obstétricas y cambios de comportamiento similares a los observados en pacientes con esquizofrenia. Los TLR pueden causar daño neuronal en el feto a través de dos vías de señalización intracelular: aumentando la producción de citocinas y/o factores antimicrobianos y produciendo una activación mantenida de la microglía. Tanto el aumento de citocinas como de factores antimicrobianos como la activación mantenida de la microglía provocarán la acumulación de radicales libres de oxígeno y nitrógeno, dando como resultado neurodegeneración, necrosis y/o apoptosis, lo que conducirá a cambios tanto en la estructura y función cerebral, como en el proceso normal del neurodesarrollo infantil. Se sabe que la activación excesiva de la microglia puede conducir a una reducción de las sinapsis entre las neuronas glutaminérgicas en algunas áreas del cerebro, como la corteza cerebral, el hipocampo y los ganglios basales, similar a la hipofunción glutamatérgica que se encuentra en los cerebros de los pacientes con esquizofrenia. Además, se han publicado varios estudios que demuestran las propiedades antiinflamatorias y antioxidantes de los antipsicóticos, sugiriendo que su eficacia no solo se debe a su acción sobre los receptores dopaminérgicos (teoría clásica) sino que también tienen un efecto modulador sobre el sistema inmunitario.