A toll-szerű receptorok gyulladásos folyamatainak aktiválódásának vizsgálata skizofrén betegekben (PAFIP_TLR)

A skizofrénia egy mentális betegség, amely a lakosság körülbelül 1%-át érinti. Jelentős hatást feltételez a betegekre és a társadalmi-egészségügyi rendszerre, mivel a legtöbb betegnek nehéz lesz önálló és független életet élnie, és egész életében egészségügyi, gazdasági és társadalmi erőforrásokra lesz szüksége.

Egészen a közelmúltig a skizofrénia etiopatogénjét genetikai és környezeti tényezők kombinációjával magyarázták. Az elmúlt években azonban egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a betegek legalább egy részében az immunrendszer részt vesz a skizofrénia kialakulásában és evolúciójában. Bár számos metaanalízist publikáltak, amelyekben leírják egyes interleukinok és más proinflammatorikus molekulák növekedését vagy csökkenését, a skizofrénia kialakulásában és evolúciójában szerepet játszó immunutak még mindig ismeretlenek.

Az első megfigyelések, amelyek az immunrendszeri rendellenességeket a nem affektív pszichózis kialakulásával kapcsolják össze, egy évszázaddal ezelőtt történtek, ahol a kórokozó fertőzések (vírusok, protozoonok vagy spirocheták) és a pszichózis előfordulása közötti összefüggést írják le. A kórokozók közvetlenül befolyásolhatják a neuronokat és az agyi struktúrákat, növelve az oxigén és a nitrogén szabad gyökök felszabadulását, vagy közvetve megváltoztathatják a veleszületett vagy adaptív immunrendszer aktiválódását. Jelenlegi epidemiológiai tanulmányokat publikáltak, amelyek alátámasztják ezt az elméletet, és azzal érvelnek, hogy a kórházi kezelés után fokozott a pszichotikus dekompenzáció kockázata. Továbbá ismert, hogy a skizofréniában részt vevő gének közül sok megegyezik a kórokozók elleni védekezésben részt vevő génekkel.

Számos epidemiológiai vizsgálat tárgyiasította az autoimmun betegségek és/vagy krónikus gyulladásos betegségek (bélrendszeri, vasculitis stb.) összefüggését bizonyos mentális zavarokkal, mint például a skizofrénia, mivel a stressz az egyik legfontosabb kiváltó tényező mindkét kórkép kialakulásában. Tekintettel arra, hogy a legtöbb esetben az autoimmun betegség vagy krónikus gyulladás kialakulása megelőzi az első pszichotikus epizódot, feltételezhető, hogy az autoimmun reakció a pszichotikus tünetek kiváltója. Bár ezek a vizsgálatok statisztikailag szignifikánsan kimutatták egyes interleukinek (főként az interleukin 6 (IL-6) növekedése) szerepét a skizofrénia kialakulásában vagy súlyosbodésében, az interleukinszinteket más okok is megváltoztathatják, mint például a szív- és érrendszeri betegségek, az elhízás és metabolikus szindróma; szkizofréniában szenvedő betegeknél igen elterjedt állapotok.

A veleszületett immunrendszer különböző immunsejtekből (makrofágok, hízósejtek, dendritikus sejtek, mikroglia, leukociták stb.) áll, amelyek felismerik a kórokozó-asszociált molekuláris mintákat (PAMP) vagy a károsodáshoz kapcsolódó molekuláris mintázatokat (DAMP) egy receptorrendszeren keresztül, az ún. mintázatfelismerő receptorok (PRR-ek), amelyek a sejtfelszínen vagy a citoplazmában találhatók. A Toll-like receptorok (TLR-ek) a PRR-ek egyik legfontosabb családját alkotják. Ezek olyan transzmembrán fehérjék, amelyeknek van egy extracelluláris doménje, amely a ligandumokhoz kötődik, és más intracelluláris domén, amely más fehérjekomplexekhez kötődik, hogy intracelluláris transzdukciós útvonalakat indítson el. A 11 ismert közül a skizofréniában leginkább tanulmányozott TLR a TLR-4 volt. Számos tanulmány igazolta, hogy a TLR-ek az idegrendszer fejlődése során expresszálódnak az élet korai szakaszában, és fontos szerepük van az idegrendszer fejlődésében és a felnőttkori neuronális plaszticitásban is. A mikrogliák a központi idegrendszerben (CNS) található fagocita sejtek, és ismert, hogy különféle típusú TLR-eket expresszálnak. A központi idegrendszer szabályozó sejtjeiként a TLR-eket elindító intracelluláris jelátviteli útvonalakon keresztül valósul meg. Az aktivált jelátviteli útvonalaktól függően a mikrogliák különböző funkciókat látnak el: pozitívan vesznek részt az immunválaszban, az idegrendszer fejlődésében, a neuronális plaszticitásban és a szinaptogenezisben, vagy egyéb módon proinflammatorikus citokinek, valamint szabad oxigén- és nitrogéngyökök termelése révén, ami egyaránt kedvez a neurogyulladásnak és az agyi neurotoxicitásnak.

Egyes epidemiológiai és kísérleti vizsgálatok állatokon és embereken is azt sugallják, hogy a vírusok, baktériumok és protozoonok által okozott fertőzések a prenatális fázisban (különösen az első negyedévben) a prenatális gyulladások, az idegrendszeri fejlődési rendellenességek, a szülészeti szövődmények és a hasonló viselkedésbeli változások fő kockázati tényezőjét jelentik. a skizofrén betegeknél megfigyelteket. A TLR-ek két intracelluláris jelátviteli útvonalon keresztül okozhatnak neuronális károsodást a magzatban: fokozzák a citokintermelést és/vagy az antimikrobiális faktorokat, és fenntartják a mikroglia aktiválódását. Mind a megnövekedett citokinek, mind az antimikrobiális faktorok, mint például a mikroglia fenntartott aktiválása, az oxigén és a nitrogén szabad gyökeinek felhalmozódását okozza, ami neurodegenerációhoz, nekrózishoz és/vagy apoptózishoz vezet, ami változásokhoz vezet mind a szerkezetben, mind az agyműködésben, valamint a a gyermek idegrendszeri fejlődésének normális folyamata. Ismeretes, hogy a mikroglia túlzott aktiválása a glutaminerg neuronok közötti szinapszisok csökkenéséhez vezethet bizonyos agyterületeken, például az agykéregben, a hippocampusban és a bazális ganglionokban, hasonlóan a skizofrén betegek agyában észlelt glutamáterg hipofunkcióhoz. Emellett számos tanulmányt publikáltak az antipszichotikumok gyulladáscsökkentő és antioxidáns tulajdonságairól, amelyek arra utalnak, hogy hatékonysága nemcsak a dopaminerg receptorokra gyakorolt ​​hatásának köszönhető (klasszikus elmélet), hanem az immunrendszerre is moduláló hatással bír.