Изучение активации провоспалительных путей толл-подобных рецепторов у больных шизофренией (PAFIP_TLR)

Шизофрения — это психическое заболевание, которым страдает примерно 1% населения. Это предполагает важное влияние на пациентов и социально-медицинскую систему, поскольку большинству пациентов будет трудно вести автономную и независимую жизнь, и они будут нуждаться в медицинских, экономических и социальных ресурсах на протяжении всей жизни.

До недавнего времени этиопатогенез шизофрении объясняли сочетанием генетических и средовых факторов. Однако в последние годы появляется все больше доказательств участия иммунной системы в развитии и эволюции шизофрении, по крайней мере, у части пациентов. Хотя было опубликовано несколько мета-анализов, в которых описано увеличение или уменьшение некоторых интерлейкинов и других провоспалительных молекул, иммунные пути, участвующие в развитии и эволюции шизофрении, до сих пор неизвестны.

Первые наблюдения, связывающие нарушения иммунной системы с развитием неаффективных психозов, были сделаны еще столетие назад, когда была описана связь между возбудителями инфекций (вирусами, простейшими или спирохетами) и возникновением психозов. Патогены могут напрямую воздействовать на нейроны и структуры головного мозга, увеличивая высвобождение свободных радикалов кислорода и азота или косвенно изменяя активацию врожденной или адаптивной иммунной системы. Им были опубликованы текущие эпидемиологические исследования, подтверждающие эту теорию, и они утверждают, что существует повышенный риск возникновения психотической декомпенсации после госпитализации. Кроме того, известно, что многие гены, участвующие в развитии шизофрении, совпадают с генами, участвующими в защите от атак патогенов.

Ряд эпидемиологических исследований объективизировали связь аутоиммунных заболеваний и/или хронических воспалительных заболеваний (кишечных, васкулитов и др.) с некоторыми психическими расстройствами, такими как шизофрения, являясь одним из важнейших триггерных факторов в развитии обеих патологий. Учитывая, что в большинстве случаев начало аутоиммунного заболевания или хронического воспаления предшествует первому психотическому эпизоду, предполагается, что аутоиммунная реакция является триггером психотических симптомов. Однако, хотя эти исследования показывают статистически значимое участие некоторых интерлейкинов (преимущественно повышение уровня интерлейкина 6 (ИЛ-6)) в развитии или обострении шизофрении, уровни интерлейкинов могут изменяться другими причинами, такими как сердечно-сосудистые заболевания, ожирение и метаболический синдром; состояния, часто встречающиеся у больных шизофренией.

Врожденная иммунная система состоит из различных иммунных клеток (макрофагов, тучных клеток, дендритных клеток, микроглии, лейкоцитов и т. д.), которые распознают патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP) или молекулы молекулярного паттерна, ассоциированные с повреждением (DAMP) через рецепторную систему, называемую рецепторы распознавания образов (PRR), расположенные на поверхности клетки или в цитоплазме. Toll-подобные рецепторы (TLR) являются одним из наиболее важных семейств PRR. Это трансмембранные белки, которые имеют внеклеточный домен, который связывается с лигандами, и другой внутриклеточный домен, который связывается с другими белковыми комплексами, чтобы инициировать пути внутриклеточной трансдукции. Среди 11 известных TLR, наиболее изученных при шизофрении, был TLR-4. Многочисленные исследования подтвердили, что TLR экспрессируются во время развития нервной системы на ранних стадиях жизни, а также играют важную роль в развитии нервной системы и пластичности нейронов во взрослом возрасте. Микроглия представляет собой фагоцитирующие клетки, расположенные в центральной нервной системе (ЦНС), и известно, что они экспрессируют различные типы TLR. Его роль в качестве регуляторных клеток ЦНС осуществляется посредством внутриклеточных сигнальных путей, которые инициируют TLR. В зависимости от активированных сигнальных путей микроглия выполняет различные функции: положительно участвует в иммунном ответе, развитии нервной системы, пластичности нейронов и синаптогенезе или иным образом посредством продукции провоспалительных цитокинов и свободных радикалов кислорода и азота, что способствует как нейровоспалению, так и церебральной нейротоксичности.

Некоторые эпидемиологические и экспериментальные исследования как на животных, так и на людях позволяют предположить, что инфицирование вирусами, бактериями и простейшими в пренатальную фазу (особенно в первой четверти) представляет собой основной фактор риска пренатального воспаления, аномалий развития нервной системы, акушерских осложнений и поведенческих изменений, подобных наблюдаемые у больных шизофренией. TLR могут вызывать повреждение нейронов у плода посредством двух внутриклеточных сигнальных путей: увеличения продукции цитокинов и/или антимикробных факторов и обеспечения постоянной активации микроглии. Как повышенный уровень цитокинов, так и антимикробные факторы, такие как сохраняющаяся активация микроглии, вызовут накопление свободных радикалов кислорода и азота, что приведет к нейродегенерации, некрозу и/или апоптозу, что приведет к изменениям как в структуре и функции мозга, так и в нормальный процесс развития детской нервной системы. Известно, что чрезмерная активация микроглии может привести к уменьшению синапсов между глутаминергическими нейронами в некоторых областях мозга, таких как кора головного мозга, гиппокамп и базальные ганглии, подобно глутаматергической гипофункции, обнаруживаемой в мозге больных шизофренией. Кроме того, было опубликовано несколько исследований, демонстрирующих противовоспалительные и антиоксидантные свойства нейролептиков, предполагающих, что их эффективность обусловлена ​​не только их действием на дофаминергические рецепторы (классическая теория), но и их модулирующим действием на иммунную систему.