Studio dell'attivazione delle vie proinfiammatorie dei recettori Toll-like nei pazienti affetti da schizofrenia (PAFIP_TLR)

La schizofrenia è una malattia mentale che colpisce circa l'1% della popolazione. Presuppone un impatto importante sui pazienti e sul sistema socio-sanitario, poiché la maggior parte dei pazienti avrà difficoltà ad avere una vita autonoma e indipendente e avrà bisogno di risorse sanitarie, economiche e sociali per tutta la vita.

Fino a poco tempo fa, l'eziopatogenesi della schizofrenia era spiegata dalla combinazione di fattori genetici e ambientali. Tuttavia, negli ultimi anni ci sono prove crescenti del coinvolgimento del sistema immunitario nello sviluppo e nell'evoluzione della schizofrenia in almeno un sottogruppo di pazienti. Sebbene siano state pubblicate diverse meta-analisi in cui sono descritti gli aumenti o le diminuzioni di alcune interleuchine e altre molecole proinfiammatorie, le vie immunitarie coinvolte nello sviluppo e nell'evoluzione della schizofrenia sono ancora sconosciute.

Le prime osservazioni che mettono in relazione i disturbi del sistema immunitario con lo sviluppo di psicosi non affettive risalgono a un secolo fa dove viene descritta l'associazione tra infezioni da patogeni (virus, protozoi o spirochete) e la comparsa di psicosi. Gli agenti patogeni possono colpire direttamente i neuroni e le strutture cerebrali, aumentando il rilascio di radicali liberi di ossigeno e azoto o alterando indirettamente l'attivazione del sistema immunitario innato o adattativo. Sono stati pubblicati studi epidemiologici attuali che supportano questa teoria e sostengono che vi è un aumento del rischio di avere uno scompenso psicotico dopo il ricovero. Inoltre, è noto che molti dei geni coinvolti nella schizofrenia corrispondono a quelli coinvolti nella difesa contro l'attacco dei patogeni.

Diversi studi epidemiologici hanno oggettivato l'associazione di malattie autoimmuni e/o malattie infiammatorie croniche (intestinali, vasculiti, ecc.) con alcuni disturbi mentali come la schizofrenia, essendo lo stress uno dei più importanti fattori scatenanti nello sviluppo di entrambe le patologie. Considerando che nella maggior parte dei casi l'insorgenza di malattia autoimmune o infiammatoria cronica precede il primo episodio psicotico, si ipotizza la reazione autoimmune come fattore scatenante dei sintomi psicotici. Tuttavia, sebbene questi studi mostrino statisticamente significativo il coinvolgimento di alcune interleuchine (aumento dell'interleuchina 6 (IL-6) principalmente) nello sviluppo o nell'esacerbazione della schizofrenia, i livelli di interleuchine possono essere alterati da altre cause come malattie cardiovascolari, obesità e sindrome metabolica; condizioni altamente prevalenti nei pazienti con schizofrenia.

Il sistema immunitario innato è costituito da varie cellule immunitarie (macrofagi, mastociti, cellule dendritiche, microglia, leucociti, ecc.) che riconoscono pattern molecolari associati ai patogeni (PAMP) o molecole di pattern molecolari associati al danno (DAMP) attraverso un sistema recettoriale chiamato recettori di riconoscimento del modello (PRR), situati sulla superficie cellulare o nel citoplasma. I recettori Toll-like (TLR) sono una delle più importanti famiglie di PRR. Sono proteine ​​​​transmembrana che hanno un dominio extracellulare che si lega ai ligandi e un altro dominio intracellulare che si lega ad altri complessi proteici per avviare percorsi di trasduzione intracellulare. Tra gli 11 noti, il TLR più studiato nella schizofrenia è stato il TLR-4. Numerosi studi hanno oggettivato che i TLR sono espressi durante il neurosviluppo nelle prime fasi della vita e hanno anche un ruolo importante nel neurosviluppo e nella plasticità neuronale durante l'età adulta. Le microglia sono cellule fagocitiche situate nel sistema nervoso centrale (SNC) ed è noto che esprimono vari tipi di TLR. Il suo ruolo di cellule regolatrici del sistema nervoso centrale viene svolto tramite percorsi di segnalazione intracellulare che avviano i TLR. A seconda delle vie di segnalazione attivate, le microglia svolgono diverse funzioni: coinvolte positivamente nella risposta immunitaria, nello sviluppo neurologico, nella plasticità neuronale e nella sinaptogenesi, o altrimenti attraverso la produzione di citochine proinfiammatorie e radicali liberi di ossigeno e azoto che favoriscono sia la neuroinfiammazione che la neurotossicità cerebrale.

Alcuni studi epidemiologici e sperimentali sia negli animali che nell'uomo suggeriscono che le infezioni da virus, batteri e protozoi nella fase prenatale (soprattutto nel primo trimestre) rappresentano un importante fattore di rischio per infiammazione prenatale, anomalie nel neurosviluppo, complicanze ostetriche e cambiamenti comportamentali simili a quelli osservati nei pazienti schizofrenici. I TLR possono causare danni neuronali nel feto attraverso due percorsi di segnalazione intracellulare: aumento della produzione di citochine e/o fattori antimicrobici e produzione di un'attivazione mantenuta della microglia. Sia l'aumento delle citochine che i fattori antimicrobici come il mantenimento dell'attivazione della microglia causeranno l'accumulo di radicali liberi di ossigeno e azoto, con conseguente neurodegenerazione, necrosi e/o apoptosi, che porteranno a cambiamenti sia nella struttura e nella funzione cerebrale, sia nella normale processo di sviluppo neurologico infantile. È noto che un'eccessiva attivazione della microglia può portare a una riduzione delle sinapsi tra i neuroni glutaminergici in alcune aree cerebrali come la corteccia cerebrale, l'ippocampo e i gangli della base, simile all'ipofunzione glutammatergica riscontrata nel cervello dei pazienti schizofrenici. Inoltre, sono stati pubblicati diversi studi che dimostrano le proprietà antinfiammatorie e antiossidanti degli antipsicotici, suggerendo che la sua efficacia non è dovuta solo alla sua azione sui recettori dopaminergici (teoria classica) ma hanno anche un effetto modulante sul sistema immunitario.