Untersuchung der Aktivierung proinflammatorischer Signalwege von Toll-like-Rezeptoren bei Schizophrenie-Patienten (PAFIP_TLR)

Schizophrenie ist eine psychische Erkrankung, die etwa 1 % der Bevölkerung betrifft. Es geht von erheblichen Auswirkungen auf die Patienten und das Sozial- und Gesundheitssystem aus, da die meisten Patienten Schwierigkeiten haben werden, ein autonomes und unabhängiges Leben zu führen, und sie lebenslang gesundheitliche, wirtschaftliche und soziale Ressourcen benötigen.

Bis vor kurzem wurde die Ätiopathogenese der Schizophrenie durch die Kombination von genetischen und umweltbedingten Faktoren erklärt. In den letzten Jahren gibt es jedoch zunehmend Hinweise auf die Beteiligung des Immunsystems an der Entwicklung und Entwicklung von Schizophrenie bei zumindest einer Untergruppe von Patienten. Obwohl mehrere Metaanalysen veröffentlicht wurden, in denen die Zunahme oder Abnahme einiger Interleukine und anderer entzündungsfördernder Moleküle beschrieben wird, sind die an der Entwicklung und Evolution von Schizophrenie beteiligten Immunwege noch unbekannt.

Die ersten Beobachtungen, die die Störungen des Immunsystems mit der Entwicklung einer nicht-affektiven Psychose in Verbindung bringen, wurden vor einem Jahrhundert gemacht, wo der Zusammenhang zwischen pathogenen Infektionen (Viren, Protozoen oder Spirochäten) und dem Auftreten von Psychosen beschrieben wurde. Krankheitserreger können Neuronen und Gehirnstrukturen direkt beeinflussen, indem sie die Freisetzung freier Sauerstoff- und Stickstoffradikale erhöhen oder indirekt die Aktivierung des angeborenen oder adaptiven Immunsystems verändern. Sie haben aktuelle epidemiologische Studien veröffentlicht, die diese Theorie stützen, und sie argumentieren, dass nach einem Krankenhausaufenthalt ein erhöhtes Risiko für eine psychotische Dekompensation besteht. Darüber hinaus ist bekannt, dass viele der an der Schizophrenie beteiligten Gene mit den Genen übereinstimmen, die an der Abwehr von Krankheitserregern beteiligt sind.

Mehrere epidemiologische Studien haben die Assoziation von Autoimmunerkrankungen und/oder chronisch entzündlichen Erkrankungen (Darm, Vaskulitis etc.) mit einigen psychischen Störungen wie Schizophrenie objektiviert, wobei Stress einer der wichtigsten Triggerfaktoren bei der Entwicklung beider Pathologien ist. In Anbetracht der Tatsache, dass in den meisten Fällen der Beginn einer Autoimmunerkrankung oder einer chronischen Entzündung der ersten psychotischen Episode vorausgeht, wird angenommen, dass die Autoimmunreaktion ein Auslöser für psychotische Symptome ist. Obwohl diese Studien eine statistisch signifikante Beteiligung einiger Interleukine (hauptsächlich Anstieg von Interleukin 6 (IL-6)) an der Entwicklung oder Verschlimmerung von Schizophrenie zeigen, können die Interleukinspiegel durch andere Ursachen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Fettleibigkeit und verändert werden Metabolisches Syndrom; Erkrankungen, die bei Patienten mit Schizophrenie weit verbreitet sind.

Das angeborene Immunsystem besteht aus verschiedenen Immunzellen (Makrophagen, Mastzellen, dendritische Zellen, Mikroglia, Leukozyten usw.), die über ein sogenanntes Rezeptorsystem Pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) oder Damage-assoziierte molekulare Mustermoleküle (DAMPs) erkennen Mustererkennungsrezeptoren (PRRs), die sich auf der Zelloberfläche oder im Zytoplasma befinden. Toll-like-Rezeptoren (TLRs) sind eine der wichtigsten Familien von PRRs. Sie sind Transmembranproteine ​​mit einer extrazellulären Domäne, die an die Liganden bindet, und einer anderen intrazellulären Domäne, die an andere Proteinkomplexe bindet, um intrazelluläre Transduktionswege zu initiieren. Unter den 11 bekannten TLRs war der TLR-4 der am besten untersuchte bei Schizophrenie. Mehrere Studien haben objektiviert, dass TLRs während der Neuroentwicklung in frühen Lebensphasen exprimiert werden und auch eine wichtige Rolle bei der Neuroentwicklung und der neuronalen Plastizität im Erwachsenenalter spielen. Mikroglia sind phagozytische Zellen, die sich im Zentralnervensystem (ZNS) befinden, und es ist bekannt, dass sie verschiedene Arten von TLRs exprimieren. Seine Rolle als regulatorische Zellen des ZNS erfolgt über intrazelluläre Signalwege, die TLRs initiieren. Abhängig von den aktivierten Signalwegen erfüllen Mikroglia unterschiedliche Funktionen: Sie sind positiv an der Immunantwort, an der neuronalen Entwicklung, an der neuronalen Plastizität und an der Synaptogenese beteiligt oder anderweitig durch die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen und freien Sauerstoff- und Stickstoffradikalen, die sowohl die Neuroinflammation als auch die zerebrale Neurotoxizität begünstigen.

Einige epidemiologische und experimentelle Studien an Tieren und Menschen deuten darauf hin, dass Infektionen durch Viren, Bakterien und Protozoen in der pränatalen Phase (insbesondere im ersten Viertel) einen großen Risikofaktor für pränatale Entzündungen, Anomalien in der neurologischen Entwicklung, geburtshilfliche Komplikationen und ähnliche Verhaltensänderungen darstellen denen, die bei Schizophreniepatienten beobachtet wurden. TLRs können im Fötus über zwei intrazelluläre Signalwege neuronale Schäden verursachen: Erhöhung der Produktion von Zytokinen und/oder antimikrobiellen Faktoren und Erzeugung einer anhaltenden Aktivierung von Mikroglia. Sowohl erhöhte Zytokine als auch antimikrobielle Faktoren wie eine anhaltende Aktivierung von Mikroglia verursachen die Ansammlung freier Sauerstoff- und Stickstoffradikale, was zu Neurodegeneration, Nekrose und/oder Apoptose führt, was zu Veränderungen sowohl in der Struktur als auch in der Gehirnfunktion und in der normaler Prozess der kindlichen Neuroentwicklung. Es ist bekannt, dass eine übermäßige Aktivierung von Mikroglia zu einer Verringerung der Synapsen zwischen glutaminergen Neuronen in einigen Gehirnbereichen wie Großhirnrinde, Hippocampus und Basalganglien führen kann, ähnlich der glutamatergen Unterfunktion, die in Gehirnen von Schizophrenie-Patienten gefunden wird. Darüber hinaus wurden mehrere Studien veröffentlicht, die die entzündungshemmenden und antioxidativen Eigenschaften von Antipsychotika belegen, was darauf hindeutet, dass ihre Wirksamkeit nicht nur auf ihre Wirkung auf dopaminerge Rezeptoren (klassische Theorie) zurückzuführen ist, sondern dass sie auch eine modulierende Wirkung auf das Immunsystem haben.