Estudo da Ativação de Vias Pró-inflamatórias de Receptores Toll-like em Pacientes com Esquizofrenia (PAFIP_TLR)

A esquizofrenia é uma doença mental que afeta aproximadamente 1% da população. Supõe um impacto importante nos doentes e no sistema sócio-saúde, uma vez que a maioria dos doentes terá dificuldade em ter uma vida autónoma e independente e necessitará de recursos de saúde, económicos e sociais para toda a vida.

Até recentemente, a etiopatogenia da esquizofrenia era explicada pela combinação de fatores genéticos e ambientais. No entanto, nos últimos anos, há evidências crescentes do envolvimento do sistema imunológico no desenvolvimento e evolução da esquizofrenia em pelo menos um subconjunto de pacientes. Embora várias meta-análises tenham sido publicadas onde são descritos aumentos ou diminuições de algumas interleucinas e outras moléculas pró-inflamatórias, as vias imunes envolvidas no desenvolvimento e evolução da esquizofrenia ainda são desconhecidas.

As primeiras observações que relacionam os distúrbios do sistema imunológico com o desenvolvimento de psicose não afetiva foram feitas há um século, onde é descrita a associação entre infecções por patógenos (vírus, protozoários ou espiroquetas) e a ocorrência de psicose. Patógenos podem afetar diretamente neurônios e estruturas cerebrais, aumentando a liberação de radicais livres de oxigênio e nitrogênio ou indiretamente alterando a ativação do sistema imune inato ou adaptativo. Foram publicados estudos epidemiológicos atuais que apóiam essa teoria e argumentam que há um risco aumentado de ter uma descompensação psicótica após a hospitalização. Além disso, sabe-se que muitos dos genes envolvidos na esquizofrenia correspondem aos genes envolvidos na defesa contra o ataque de patógenos.

Vários estudos epidemiológicos têm objetivado a associação de doenças autoimunes e/ou doenças inflamatórias crônicas (intestinais, vasculites, etc.) com alguns transtornos mentais como a esquizofrenia, sendo o estresse um dos fatores desencadeantes mais importantes no desenvolvimento de ambas as patologias. Considerando que na maioria dos casos o início da doença autoimune ou inflamatória crônica antecede o primeiro episódio psicótico, hipotetiza-se a reação autoimune como desencadeadora dos sintomas psicóticos. No entanto, embora esses estudos mostrem o envolvimento estatisticamente significativo de algumas interleucinas (aumento da interleucina 6 (IL-6) principalmente) no desenvolvimento ou exacerbação da esquizofrenia, os níveis de interleucinas podem ser alterados por outras causas, como doenças cardiovasculares, obesidade e síndrome metabólica; condições altamente prevalentes em pacientes com esquizofrenia.

O sistema imunológico inato consiste em várias células imunes (macrófagos, mastócitos, células dendríticas, micróglia, leucócitos, etc.) receptores de reconhecimento de padrões (PRRs), localizados na superfície celular ou no citoplasma. Os receptores Toll-like (TLRs) são uma das famílias mais importantes de PRRs. São proteínas transmembranares que possuem um domínio extracelular que se liga aos ligantes e outro domínio intracelular que se liga a outros complexos proteicos para iniciar vias de transdução intracelular. Dentre os 11 conhecidos, o TLR mais estudado na esquizofrenia tem sido o TLR-4. Múltiplos estudos objetivaram que os TLRs são expressos durante o neurodesenvolvimento nos estágios iniciais da vida e também têm um papel importante no neurodesenvolvimento e na plasticidade neuronal durante a vida adulta. As micróglias são células fagocíticas localizadas no sistema nervoso central (SNC) e sabe-se que expressam vários tipos de TLRs. Seu papel como células reguladoras do SNC é feito por meio de vias de sinalização intracelular que iniciam os TLRs. Dependendo das vias de sinalização ativadas, a microglia desempenha diferentes funções: envolvida positivamente na resposta imune, no neurodesenvolvimento, na plasticidade neuronal e na sinaptogênese, ou então através da produção de citocinas pró-inflamatórias e radicais livres de oxigênio e nitrogênio que favorecem tanto a neuroinflamação quanto a neurotoxicidade cerebral.

Alguns estudos epidemiológicos e experimentais em animais e humanos sugerem que infecções por vírus, bactérias e protozoários na fase pré-natal (especialmente no primeiro trimestre) representam um importante fator de risco para inflamação pré-natal, anormalidades no neurodesenvolvimento, complicações obstétricas e alterações comportamentais semelhantes às aqueles observados em pacientes com esquizofrenia. Os TLRs podem causar dano neuronal no feto através de duas vias de sinalização intracelular: aumentando a produção de citocinas e/ou fatores antimicrobianos e produzindo uma ativação mantida da microglia. Tanto o aumento das citocinas quanto os fatores antimicrobianos, como a ativação mantida da microglia, causarão o acúmulo de radicais livres de oxigênio e nitrogênio, resultando em neurodegeneração, necrose e/ou apoptose, o que levará a alterações tanto na estrutura e função cerebral quanto no processo normal do neurodesenvolvimento infantil. Sabe-se que a ativação excessiva da microglia pode levar à redução das sinapses entre os neurônios glutaminérgicos em algumas áreas do cérebro, como córtex cerebral, hipocampo e gânglios da base, semelhante à hipofunção glutamatérgica encontrada em cérebros de pacientes com esquizofrenia. Além disso, vários estudos foram publicados demonstrando as propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes dos antipsicóticos, sugerindo que sua eficácia não se deve apenas à sua ação nos receptores dopaminérgicos (teoria clássica), mas também têm um efeito modulador no sistema imunológico.