Lenvatinib a pembrolizumab u diferencovaných karcinomů štítné žlázy (DTC)

Kritéria pro zařazení:

• Lokálně recidivující a neresekabilní a/nebo vzdálený metastatický diferencovaný karcinom štítné žlázy (DTC), histologicky nebo cytologicky potvrzený; diagnóza DTC zahrnuje následující podtypy: papilární karcinom štítné žlázy (PTC) (včetně, ale bez omezení na varianty, jako je folikulární varianta, vysoká buňka, sloupcovitá buňka, varianta z Hurthleových buněk papilárního karcinomu a špatně diferencovaná), folikulární karcinom štítné žlázy (FTC ), včetně insulární varianty, karcinomu z Hurthleových buněk a špatně diferencovaného karcinomu štítné žlázy

• Měřitelné onemocnění splňující následující kritéria:

  • Alespoň 1 léze o >= 1,0 cm v nejdelším průměru u nelymfatické uzliny nebo >= 1,5 cm v průměru krátké osy u lymfatické uzliny, která je sériově měřitelná podle RECIST 1.1 pomocí počítačové tomografie/magnetické rezonance ( CT/MRI); pokud existuje pouze jedna cílová léze a jedná se o nelymfatickou uzlinu, měla by mít nejdelší průměr >= 1,5 cm
  • Léze, které prošly externí radioterapií (EBRT) nebo lokoregionálními terapiemi, jako je radiofrekvenční (RF) ablace, musí vykazovat známky progresivního onemocnění na základě RECIST 1.1, aby mohly být považovány za cílovou lézi
• Pouze pro kohortu 1: důkaz progrese onemocnění = < 14 měsíců před registrací podle RECIST 1.1, jak potvrdil hlavní řešitel studie na místě (PI)
• Pouze pro kohortu 2: progresivní onemocnění (PD) na lenvatinibu podle RECIST 1,1 =< 60 dnů před registrací, jak potvrdila místní studie PI; pacienti musí mít zdokumentované zobrazení a měření cílových lézí podle RECIST do 30 dnů od zahájení léčby pembrolizumabem

• Onemocnění rezistentní na radiojód (RAI) definované jedním nebo více z následujících kritérií:

  • Jedna nebo více měřitelných lézí, které nevykazují vychytávání RAI
  • Jedna nebo více měřitelných lézí progredujících podle RECIST 1,1 = < 14 měsíců předchozí terapie RAI
  • Jedna nebo více měřitelných lézí po kumulativní dávce RAI >= 600 mCi
  • Jedna nebo více měřitelných lézí, které jsou avidní fludeoxyglukózou F-18 (FDG) (> 5 standardizovaná hodnota vychytávání [SUV]), pokud byla provedena pozitronová emisní tomografie (PET)/CT; tyto léze mohou být také RAI-avidní
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500 /mcL (získáno =< 30 dní před registrací)
• Krevní destičky >= 100 000 / mcL (získáno = < 30 dní před registrací)
• Hemoglobin >= 9 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na erytropoetinu (=< 7 dní před registrací) (získáno =< 30 dní před registrací)
• Sérový kreatinin =< 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl]) >= 60 ml/min u subjektu s hladiny kreatininu > 1,5 x institucionální ULN (získané = < 30 dní před registrací)
• Celkový bilirubin v séru =< 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN (získáno =< 30 dní před registrací)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 X ULN NEBO =< 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami (získáno =< 30 dní před registrací)
• Albumin >= 2,5 mg/dl (získáno =< 30 dní před registrací)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (získáno = < 30 dní před k registraci)
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (získáno = < 30 dnů před registrací)
• Přiměřeně kontrolovaný krevní tlak s antihypertenzními léky nebo bez nich definovaný jako krevní tlak (TK) < 150/90 mmHg při screeningu
• Negativní těhotenský test proveden =< 7 dní před registrací, pouze pro ženy ve fertilním věku
• Schopnost samostatně nebo s pomocí vyplnit deníky léků a krevního tlaku pacienta
• Ochota a schopnost poskytnout informovaný písemný souhlas

• Ochota vrátit se do zapisující instituce za účelem sledování (během aktivní monitorovací fáze studie)

  • Poznámka: Během fáze aktivního monitorování studie (tj. aktivní léčba a pozorování) musí být účastníci ochotni vrátit se do schvalující instituce za účelem sledování
• Ochota poskytnout vzorky tkáně a krve pro účely korelativního výzkumu

Kritéria vyloučení:

• Pouze kohorta 1: předchozí léčba předchozím aktivním multikinázovým inhibitorem VEGFR
• Pouze kohorta 2: vysazení lenvatinibu z důvodu toxicity
• Těhotenství nebo kojení nebo očekávané početí nebo otce během plánovaného trvání studie, počínaje předběžným screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby
• Ženy ve fertilním věku: neochotné nebo neschopné používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace; POZNÁMKA: subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok
• Muži: neochotní nebo neschopní používat adekvátní metodu antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie
• Komorbidní systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, která by podle úsudku zkoušejícího způsobila, že pacient není vhodný pro vstup do této studie nebo významně narušují řádné hodnocení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů
• Imunokompromitovaní pacienti a pacienti, o kterých je známo, že jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky) a v současné době dostávají antiretrovirovou léčbu
• V současné době se účastní a dostává studijní terapii (kromě lenvatinibu pro pacienty v kohortě 2) nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a dostal studijní terapii během 4 týdnů před registrací
• Diagnóza imunodeficience nebo léčba systémovými steroidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby = < 7 dní před první dávkou zkušební léčby
• Známá anamnéza aktivní TBC (Bacillus tuberculosis)
• Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
• Předchozí protirakovinná monoklonální protilátka (mAb) =< 4 týdny před registrací nebo která se nevyléčila (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými >= 4 týdny před registrací

• Předchozí chemoterapie, cílená terapie malými molekulami nebo radiační terapie během 2 týdnů před 1. dnem studie (kromě lenvatinibu pro pacienty v kohortě 2) nebo u pacientů, kteří se nezotabili (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích účinků v důsledku dříve podávané činidlo

  • POZNÁMKA:

    • Subjekty s neuropatií =< stupně 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie
    • Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před registrací adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence, jak se domnívá ošetřující zkoušející nebo pracoviště PI
• Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu; výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku
• Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida; POZNÁMKA: Subjekty s dříve léčenými metastázami v mozku se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšující se mozkové metastázy a neužívají steroidy po dobu >= 7 dní před zkušební léčbou; tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv); POZNÁMKA: substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Známá anamnéza nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy, která vyžadovala steroidy
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
• Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu účastnit se názor ošetřujícího vyšetřovatele
• Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• předchozí léčba přípravkem anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2
• Známá aktivní hepatitida B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitida C (např. je detekována ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] viru hepatitidy C [HCV])
• Obdržená živá vakcína = < 30 dnů plánovaného zahájení studijní terapie; POZNÁMKA: vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny
• Proteinurie > 1+ při analýze moči pomocí proužku; pacienti s proteinurií > 1+ na analýze moči pomocí proužku podstoupí 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení; POZNÁMKA: Pacienti s > 1 g/24 hodin nebudou způsobilí
• Klinicky významný syndrom gastrointestinální malabsorpce
• městnavé srdeční selhání podle New York Heart Association stupně II nebo vyšší, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu během posledních 6 měsíců nebo závažná srdeční arytmie spojená s významným kardiovaskulárním poškozením během posledních 6 měsíců; ejekční frakce (EF) při vícenásobné akvizici (MUGA) nebo echo by neměla být nižší než institucionální spodní hranice normálu
• Korigované prodloužení QT (QTc) > 480 ms, vypočtené buď podle Bazettova nebo Fridericia vzorce, podle institucionálního standardu
• Aktivní hemoptýza (jasně červená krev > 1 čajová lžička při více než jedné příležitosti) =< 3 týdny před registrací
• Pouze kohorta 2: více než jedna předchozí léčba aktivním multikinázovým inhibitorem VEGFR před původním zahájením léčby lenvatinibem