Lenvatinib en Pembrolizumab bij gedifferentieerde schildklierkankers (DTC)

Inclusiecriteria:

• Lokaal recidiverende en inoperabele en/of op afstand uitgezaaide gedifferentieerde schildklierkanker (DTC), histologisch of cytologisch bevestigd; de diagnose van DTC omvat de volgende subtypen: papillaire schildklierkanker (PTC) (inclusief maar niet beperkt tot varianten zoals folliculaire variant, lange cel, kolomcel, Hurthle-celvariant van papillair carcinoom en slecht gedifferentieerd), folliculaire schildklierkanker (FTC ), waaronder insulaire variant, Hurthle-celcarcinoom en slecht gedifferentieerde schildklierkanker

• Meetbare ziekte die aan de volgende criteria voldoet:

  • Ten minste 1 laesie van >= 1,0 cm in de langste diameter voor een niet-lymfeklier of >= 1,5 cm in de korte-asdiameter voor een lymfeklier die serieel meetbaar is volgens RECIST 1.1 met behulp van computertomografie/magnetic resonance imaging ( CT/MRI); als er slechts één doellaesie is en het een niet-lymfeklier is, moet deze een langste diameter van >= 1,5 cm hebben
  • Laesies die uitwendige radiotherapie (EBRT) of locoregionale therapieën zoals radiofrequente (RF) ablatie hebben ondergaan, moeten tekenen van progressieve ziekte vertonen op basis van RECIST 1.1 om als doellaesie te worden beschouwd
• Alleen voor cohort 1: bewijs van ziekteprogressie =< 14 maanden voorafgaand aan registratie volgens RECIST 1.1, zoals bevestigd door de hoofdonderzoeker (PI) van de locatiestudie
• Alleen voor cohort 2: progressieve ziekte (PD) op lenvatinib volgens RECIST 1,1 =< 60 dagen voorafgaand aan registratie, zoals bevestigd door de PI van de locatiestudie; patiënten moeten gedocumenteerde beeldvorming en meting van RECIST-doellaesies hebben binnen 30 dagen na het starten van pembrolizumab

• Radioactief jodium (RAI)-resistente ziekte zoals gedefinieerd door een of meer van de volgende criteria:

  • Een of meer meetbare laesies die geen RAI-opname vertonen
  • Een of meer meetbare laesies progressief volgens RECIST 1.1 =< 14 maanden eerdere RAI-therapie
  • Eén of meer meetbare laesies aanwezig na cumulatieve RAI-dosis van >= 600 mCi
  • Een of meer meetbare laesies die fludeoxyglucose F-18 (FDG)-gretig zijn (> 5 gestandaardiseerde opnamewaarde [SUV]), als positronemissietomografie (PET)/CT-scan is uitgevoerd; deze laesies kunnen ook RAI-gretig zijn
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0 of 1
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500 /mcL (verkregen =< 30 dagen voorafgaand aan registratie)
• Bloedplaatjes >= 100.000 / mcL (verkregen =< 30 dagen voorafgaand aan registratie)
• Hemoglobine >= 9 g/dL of >= 5,6 mmol/L zonder transfusie of erytropoëtineafhankelijkheid (=< 7 dagen voor registratie) (verkregen =< 30 dagen voor registratie)
• Serumcreatinine =< 1,5 X bovengrens van normaal (ULN) OF gemeten of berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring [CrCl]) >= 60 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN (verkregen =< 30 dagen voorafgaand aan registratie)
• Serum totaal bilirubine =< 1,5 X ULN OF direct bilirubine =< ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN (verkregen =< 30 dagen voorafgaand aan registratie)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN OF =< 5 X ULN voor proefpersonen met levermetastasen (verkregen =< 30 dagen voor registratie)
• Albumine >= 2,5 mg/dL (verkregen =< 30 dagen voorafgaand aan registratie)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) =< 1,5 X ULN, tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia ligt (verkregen =< 30 dagen vóór naar registratie)
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 X ULN, tenzij patiënt anticoagulantia krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia ligt (verkregen =< 30 dagen voorafgaand aan registratie)
• Adequaat gecontroleerde bloeddruk met of zonder antihypertensiva gedefinieerd als bloeddruk (BP) < 150/90 mmHg bij screening
• Negatieve zwangerschapstest gedaan =< 7 dagen voor registratie, alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd
• Mogelijkheid om medicatie- en bloeddrukdagboeken van patiënten zelf of met hulp in te vullen
• Bereid en in staat om geïnformeerde schriftelijke toestemming te geven

• Bereid om terug te keren naar de inschrijvende instelling voor follow-up (tijdens de actieve monitoringfase van het onderzoek)

  • Opmerking: tijdens de fase van actieve monitoring van een onderzoek (d.w.z. actieve behandeling en observatie) moeten deelnemers bereid zijn terug te keren naar de toestemminggevende instelling voor follow-up
• Bereid om weefsel- en bloedmonsters te verstrekken voor correlatieve onderzoeksdoeleinden

Uitsluitingscriteria:

• Alleen cohort 1: eerdere behandeling met eerdere actieve VEGFR-multikinaseremmer
• Alleen cohort 2: gestopt met lenvatinib vanwege toxiciteit
• Zwanger of borstvoeding gevend, of in verwachting zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd: niet bereid of niet in staat om 2 methoden van anticonceptie te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende de studie tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie; OPMERKING: proefpersonen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie
• Mannelijke proefpersonen: niet bereid of niet in staat om een ​​adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis studietherapie
• Comorbide systemische ziekten of andere ernstige gelijktijdig optredende ziekten die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek of de juiste beoordeling van de veiligheid en toxiciteit van de voorgeschreven regimes aanzienlijk zouden verstoren
• Immuungecompromitteerde patiënten en patiënten waarvan bekend is dat ze positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2-antilichamen) en die momenteel antiretrovirale therapie krijgen
• Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie (behalve lenvatinib voor patiënten in cohort 2) of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan registratie
• Diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische steroïdtherapie of een andere vorm van immunosuppressieve therapie =< 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling
• Bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus tuberculosis)
• Overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen
• Eerder anti-kanker monoklonaal antilichaam (mAb) =< 4 weken voorafgaand aan registratie of die niet is hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen toegediend >= 4 weken voorafgaand aan registratie

• Eerdere chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 (behalve lenvatinib voor patiënten in cohort 2) of die niet is hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel

  • OPMERKING:

    • Proefpersonen met =< graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek
    • Als proefpersonen een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voorafgaand aan registratie, zoals beoordeeld door de behandelend onderzoeker of PI van de locatie
• Bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist; uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker
• Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis; OPMERKING: proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrotende hersenmetastasen en >= 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt; deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit
• Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva); OPMERKING: vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling
• Bekende geschiedenis van, of enig bewijs van actieve, niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren
• Actieve infectie die systemische therapie vereist
• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de proefpersoon is om deel te nemen aan het onderzoek. mening van de behandelend onderzoeker
• Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• Eerdere therapie gehad met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel
• Bekende actieve hepatitis B (bijv. hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C (bijv. hepatitis C-virus [HCV] ribonucleïnezuur [RNA] [kwalitatief] wordt gedetecteerd)
• Een levend vaccin ontvangen =< 30 dagen geplande start van de studietherapie; OPMERKING: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan
• Proteïnurie > 1+ op dipstick-urineanalyse; patiënten met > 1+ proteïnurie bij dipstick-urineanalyse zullen 24 uur per dag urine worden verzameld voor kwantitatieve beoordeling; OPMERKING: patiënten met > 1 g/24 uur komen niet in aanmerking
• Klinisch significant gastro-intestinaal malabsorptiesyndroom
• congestief hartfalen van de New York Heart Association van graad II of hoger, instabiele angina pectoris, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden of ernstige hartritmestoornissen geassocieerd met significante cardiovasculaire stoornissen in de afgelopen 6 maanden; ejectiefractie (EF) door multi-gated acquisitie (MUGA) of echo mag niet lager zijn dan de institutionele ondergrens van normaal
• Gecorrigeerde QT (QTc)-verlenging > 480 msec, zoals berekend met de Bazett- of Fridericia-formule, volgens de institutionele norm
• Actieve bloedspuwing (helder rood bloed > 1 theelepel bij meer dan een keer) =< 3 weken voor registratie
• Alleen cohort 2: meer dan één eerdere behandeling met actieve multikinaseremmer VEGFR voorafgaand aan de oorspronkelijke start van lenvatinib