Lenvatinib 和 Pembrolizumab 治疗分化型甲状腺癌 (DTC)

纳入标准：

• 经组织学或细胞学证实的局部复发且不可切除和/或远处转移的分化型甲状腺癌 (DTC)； DTC的诊断包括以下亚型：甲状腺乳头状癌（PTC）（包括但不限于滤泡型、高细胞型、柱状细胞型、乳头状癌的Hurthle细胞型、低分化型等变异型）、滤泡型甲状腺癌（FTC） ), 包括岛状变异、Hurthle 细胞癌和低分化甲状腺癌

• 符合以下标准的可测量疾病：

  • 至少有 1 个非淋巴结最长直径 >= 1.0 cm 或淋巴结短轴直径 >= 1.5 cm 的病变，根据 RECIST 1.1 使用计算机断层扫描/磁共振成像连续测量（ CT/核磁共振成像）；如果只有一个目标病灶并且是非淋巴结，则它的最长直径应该 >= 1.5 cm
  • 进行过外照射放疗 (EBRT) 或射频 (RF) 消融等局部区域治疗的病灶必须显示出基于 RECIST 1.1 的疾病进展证据才能被视为目标病灶
• 仅针对队列 1：根据 RECIST 1.1，疾病进展的证据 =< 注册前 14 个月，经现场研究首席研究员 (PI) 确认
• 仅针对队列 2：根据 RECIST 1.1 =< 注册前 60 天的乐伐替尼进行性疾病（PD），由现场研究 PI 确认；患者需要在开始 pembrolizumab 后 30 天内记录 RECIST 目标病变的成像和测量

• 根据以下一项或多项标准定义的放射性碘 (RAI) 耐药疾病：

  • 一处或多处未显示 RAI 摄取的可测量病变
  • 根据 RECIST 1.1 =< 14 个月的先前 RAI 治疗，一个或多个可测量的病变进展
  • 累积 RAI 剂量 >= 600 mCi 后出现一处或多处可测量病变
  • 如果进行了正电子发射断层扫描 (PET)/CT 扫描，一个或多个可测量的病变是氟脱氧葡萄糖 F-18 (FDG)-avid（> 5 标准化摄取值 [SUV]）；这些病变也可能是 RAI-avid
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0 或 1
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,500 /mcL（在注册前 =< 30 天获得）
• 血小板 >= 100,000 / mcL（在注册前 =< 30 天获得）
• 血红蛋白 >= 9 g/dL 或 >= 5.6 mmol/L，无输血或促红细胞生成素依赖性（=< 登记前 7 天）（登记前 =< 30 天）
• 血清肌酐 =< 1.5 X 正常上限 (ULN) 或测量或计算的肌酐清除率（肾小球滤过率 [GFR] 也可用于代替肌酐或肌酐清除率 [CrCl]） >= 60 mL/min肌酐水平 > 1.5 X 机构 ULN（获得 =< 注册前 30 天）
• 血清总胆红素 =< 1.5 X ULN 或直接胆红素 =< ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 ULN 的受试者（获得 =< 注册前 30 天）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 X ULN 或 =< 5 X ULN 对于有肝转移的受试者（获得 =<注册前 30 天）
• 白蛋白 >= 2.5 mg/dL（在注册前 =< 30 天获得）
• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) =< 1.5 X ULN 除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或部分凝血活酶时间 (PTT) 在预期使用抗凝剂的治疗范围内（获得 =< 30 天前注册）
• 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 X ULN 除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内（在注册前获得 =< 30 天）
• 使用或不使用抗高血压药物充分控制血压，定义为筛选时血压 (BP) < 150/90 mmHg
• 妊娠试验阴性 =< 注册前 7 天，仅适用于有生育能力的女性
• 能够自己或在协助下完成患者用药和血压日记
• 愿意并能够提供知情的书面同意

• 愿意返回招募机构进行随访（在研究的主动监测阶段）

  • 注意：在研究的主动监测阶段（即主动治疗和观察），参与者必须愿意返回同意机构进行随访
• 愿意为相关研究提供组织和血液样本

排除标准：

• 仅队列 1：之前使用过 VEGFR 活性多激酶抑制剂治疗
• 仅队列 2：因毒性停用乐伐替尼
• 从预筛查或筛查访视开始到最后一次试验治疗后 120 天，在预计的试验持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生育孩子
• 有生育能力的女性受试者：不愿意或不能使用 2 种节育方法或手术绝育，或在研究过程中直到最后一次研究药物给药后 120 天内放弃异性恋活动；注意：有生育能力的受试者是那些没有经过手术绝育或没有月经超过 1 年的人
• 男性受试者：从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天内，不愿意或不能使用适当的避孕方法
• 并发全身性疾病或其他严重并发疾病，根据研究者的判断，这将使患者不适合参加本研究或严重干扰对规定方案的安全性和毒性的适当评估
• 免疫功能低下的患者和已知为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性（HIV 1/2 抗体）且目前正在接受抗逆转录病毒治疗的患者
• 目前正在参与和接受研究治疗（队列 2 中患者的乐伐替尼除外）或已参与研究药物的研究并在注册前 4 周内接受研究治疗
• 免疫缺陷的诊断或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗 =< 第一次试验治疗前 7 天
• 已知的活动性结核病史（结核杆菌）
• 对派姆单抗或其任何赋形剂过敏
• 既往抗癌单克隆抗体 (mAb) =< 注册前 4 周或未从注册前 >= 4 周内给药引起的不良事件中恢复（即 =< 1 级或基线）

• 研究第 1 天前 2 周内接受过既往化疗、靶向小分子治疗或放疗（队列 2 中的乐伐替尼除外）或未从不良事件中恢复（即 =< 1 级或基线）以前使用过的药剂

  • 笔记：

    • 患有 =< 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究
    • 如果受试者接受了大手术，他们必须在注册前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复，如治疗研究者或研究中心 PI 所认为的那样
• 已知的其他正在进展或需要积极治疗的恶性肿瘤；例外情况包括皮肤基底细胞癌或已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌
• 已知的活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎；注意：患有先前治疗过的脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大脑转移，并且在试验治疗前不使用类固醇 >= 7 天；此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外
• 在过去 2 年中需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）；注意：替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式
• 需要类固醇的活动性非感染性肺炎的已知病史或任何证据
• 需要全身治疗的活动性感染
• 任何条件、治疗或实验室异常的历史或当前证据，这些异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者参加试验的最佳利益治疗研究者的意见
• 已知的精神或药物滥用障碍会干扰配合试验的要求
• 之前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物的治疗
• 已知活动性乙型肝炎（例如，乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到丙型肝炎病毒 [HCV] 核糖核酸 [RNA] [定性]）
• 接种活疫苗 =< 计划开始研究治疗的 30 天；注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist）是减毒活疫苗，不允许使用
• 尿液试纸分析蛋白尿 > 1+；试纸尿液分析蛋白尿 > 1+ 的患者将进行 24 小时尿液收集以进行定量评估；注意：> 1 g/24 小时的患者将不符合资格
• 具有临床意义的胃肠道吸收不良综合征
• 纽约心脏协会II级或以上的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、过去6个月内的心肌梗死，或过去6个月内伴有显着心血管损害的严重心律失常；多门采集 (MUGA) 或回波的射血分数 (EF) 不应低于机构正常下限
• 校正后的 QT (QTc) 延长 > 480 毫秒，根据机构标准通过 Bazett 或 Fridericia 公式计算
• 活动性咯血（多次出现鲜红色血液 > 1 茶匙）=< 注册前 3 周
• 仅队列 2：在最初开始乐伐替尼之前使用 VEGFR 活性多激酶抑制剂进行过一次以上的既往治疗