Lenvatinib e Pembrolizumab nei tumori tiroidei differenziati (DTC)

Criterio di inclusione:

• Carcinoma differenziato della tiroide (DTC) localmente ricorrente e non resecabile e/o metastatico a distanza, confermato istologicamente o citologicamente; la diagnosi di DTC comprende i seguenti sottotipi: carcinoma papillare della tiroide (PTC) (comprese, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, varianti quali variante follicolare, cellule alte, cellule colonnari, variante a cellule Hurthle del carcinoma papillare e scarsamente differenziato), carcinoma follicolare della tiroide (FTC ), compresa la variante insulare, il carcinoma a cellule di Hurthle e il carcinoma tiroideo scarsamente differenziato

• Malattia misurabile che soddisfa i seguenti criteri:

  • Almeno 1 lesione di >= 1,0 cm nel diametro più lungo per un non linfonodo o >= 1,5 cm nel diametro dell'asse corto per un linfonodo misurabile in serie secondo RECIST 1.1 mediante tomografia computerizzata/risonanza magnetica ( TC/RM); se c'è solo una lesione target e non è un linfonodo, dovrebbe avere un diametro maggiore di >= 1,5 cm
  • Lesioni che hanno subito radioterapia a fasci esterni (EBRT) o terapie loco-regionali come l'ablazione con radiofrequenza (RF) devono mostrare evidenza di malattia progressiva in base a RECIST 1.1 per essere considerate una lesione target
• Solo per la coorte 1: evidenza di progressione della malattia =< 14 mesi prima della registrazione secondo RECIST 1.1, come confermato dal ricercatore principale dello studio del centro (PI)
• Solo per la coorte 2: malattia progressiva (PD) su lenvatinib secondo RECIST 1,1 = < 60 giorni prima della registrazione, come confermato dal PI dello studio del sito; i pazienti devono disporre di imaging documentato e misurazione delle lesioni target RECIST entro 30 giorni dall'inizio del trattamento con pembrolizumab

• Malattia resistente allo iodio radioattivo (RAI) come definita da uno o più dei seguenti criteri:

  • Una o più lesioni misurabili che non dimostrano captazione di RAI
  • Una o più lesioni misurabili progressive secondo RECIST 1.1 = < 14 mesi di precedente terapia con radioiodio
  • Una o più lesioni misurabili presenti dopo una dose cumulativa di RAI >= 600 mCi
  • Una o più lesioni misurabili che sono avide di fluorodesossiglucosio F-18 (FDG) (> 5 valore di assorbimento standardizzato [SUV]), se viene eseguita la tomografia a emissione di positroni (PET)/TC; queste lesioni possono anche essere avide di RAI
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500 /mcL (ottenuta =< 30 giorni prima della registrazione)
• Piastrine >= 100.000 / mcL (ottenuto =< 30 giorni prima della registrazione)
• Emoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L senza trasfusioni o dipendenza da eritropoietina (=< 7 giorni prima della registrazione) (ottenuta =< 30 giorni prima della registrazione)
• Creatinina sierica = < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]) >= 60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale (ottenuto =< 30 giorni prima della registrazione)
• Bilirubina totale sierica = < 1,5 X ULN OPPURE bilirubina diretta = < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN (ottenuta = < 30 giorni prima della registrazione)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 X ULN O =< 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche (ottenuto =< 30 giorni prima della registrazione)
• Albumina >= 2,5 mg/dL (ottenuta =< 30 giorni prima della registrazione)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (ottenuto = < 30 giorni prima alla registrazione)
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (ottenuto = < 30 giorni prima della registrazione)
• Pressione arteriosa adeguatamente controllata con o senza farmaci antipertensivi definita come pressione arteriosa (PA) < 150/90 mmHg allo screening
• Test di gravidanza negativo eseguito = < 7 giorni prima della registrazione, solo per donne in età fertile
• Capacità di completare da soli o con l'assistenza i diari dei farmaci e della pressione sanguigna del paziente
• Disposto e in grado di fornire un consenso scritto informato

• Disponibilità a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio)

  • Nota: durante la fase di monitoraggio attivo di uno studio (ovvero, trattamento attivo e osservazione), i partecipanti devono essere disposti a tornare all'istituto consenziente per il follow-up
• Disponibilità a fornire campioni di tessuto e sangue per scopi di ricerca correlativa

Criteri di esclusione:

• Solo coorte 1: precedente trattamento con precedente inibitore multichinasi attivo VEGFR
• Solo coorte 2: lenvatinib interrotto a causa della tossicità
• Gravidanza o allattamento, o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• Soggetti di sesso femminile in età fertile: non disposti o incapaci di utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; NOTA: i soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno
• Soggetti di sesso maschile: non disposti o incapaci di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio
• Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto all'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti
• Pazienti immunocompromessi e pazienti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2) e attualmente in terapia antiretrovirale
• Partecipa attualmente e riceve la terapia dello studio (tranne lenvatinib per i pazienti nella coorte 2) o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia dello studio entro 4 settimane prima della registrazione
• Diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva = < 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova
• Storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus tuberculosis)
• Ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
• Precedente anticorpo monoclonale anticancro (mAb) =< 4 settimane prima della registrazione o che non si è ripreso (cioè, =< grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati >= 4 settimane prima della registrazione

• Precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia nelle 2 settimane precedenti il ​​giorno 1 dello studio (eccetto lenvatinib per i pazienti nella coorte 2) o che non si è ripreso (cioè, =< grado 1 o al basale) da eventi avversi a causa di un agente precedentemente somministrato

  • NOTA:

    • I soggetti con neuropatia =<grado 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio
    • Se il soggetto ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima della registrazione, come ritenuto dallo sperimentatore del trattamento o dal PI del sito
• Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o richiede un trattamento attivo; le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ
• Metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa; NOTA: i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e che eventuali sintomi neurologici siano tornati al basale), non abbiano evidenza di nuovi o metastasi cerebrali in espansione e non usano steroidi per>= 7 giorni prima del trattamento di prova; questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica
• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori); NOTA: la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva che ha richiesto steroidi
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, allo parere del ricercatore curante
• Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• - Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2
• Epatite B attiva nota (ad esempio, antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o epatite C (ad esempio, virus dell'epatite C [HCV] acido ribonucleico [RNA] [qualitativo] rilevato)
• Ricevuto un vaccino vivo = < 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio; NOTA: i vaccini antinfluenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini antinfluenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini influenzali intranasali (ad es. Flu-Mist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti
• Proteinuria > 1+ all'analisi delle urine con dipstick; i pazienti con > 1+ proteinuria all'analisi delle urine con dipstick saranno sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa; NOTA: i pazienti con > 1 g/24 ore non saranno idonei
• Sindrome da malassorbimento gastrointestinale clinicamente significativa
• insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association, angina instabile, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi o grave aritmia cardiaca associata a compromissione cardiovascolare significativa negli ultimi 6 mesi; la frazione di eiezione (EF) mediante acquisizione multi-gated (MUGA) o eco non deve essere inferiore al limite inferiore istituzionale del normale
• Prolungamento QT corretto (QTc) > 480 msec, come calcolato dalla formula di Bazett o Fridericia, come da standard istituzionale
• Emottisi attiva (sangue rosso vivo > 1 cucchiaino in più di un'occasione) = < 3 settimane prima della registrazione
• Solo coorte 2: più di un trattamento precedente con inibitore multichinasico attivo VEGFR prima dell'inizio originale di lenvatinib