Lenvatinib y pembrolizumab en cánceres de tiroides diferenciados (DTC)

Criterios de inclusión:

• Cáncer de tiroides diferenciado (DTC) localmente recurrente e irresecable y/o metastásico distante, confirmado histológica o citológicamente; El diagnóstico de DTC incluye los siguientes subtipos: cáncer papilar de tiroides (PTC) (que incluye, entre otros, variantes como la variante folicular, de células altas, de células columnares, variante de células de Hurthle del carcinoma papilar y pobremente diferenciado), cáncer folicular de tiroides (FTC ), incluida la variante insular, el carcinoma de células de Hürthle y el cáncer de tiroides pobremente diferenciado

• Enfermedad medible que cumple los siguientes criterios:

  • Al menos 1 lesión de >= 1,0 cm en el diámetro más largo para un ganglio no linfático o >= 1,5 cm en el diámetro del eje corto para un ganglio linfático que se puede medir en serie de acuerdo con RECIST 1.1 mediante tomografía computarizada/resonancia magnética ( TC/RM); si solo hay una lesión diana y no es un ganglio linfático, debe tener un diámetro mayor de >= 1,5 cm
  • Las lesiones que han recibido radioterapia de haz externo (EBRT) o terapias loco-regionales como la ablación por radiofrecuencia (RF) deben mostrar evidencia de enfermedad progresiva según RECIST 1.1 para ser consideradas una lesión objetivo.
• Solo para la cohorte 1: evidencia de progresión de la enfermedad = < 14 meses antes del registro de acuerdo con RECIST 1.1, según lo confirmado por el investigador principal (PI) del estudio del sitio
• Solo para la cohorte 2: enfermedad progresiva (EP) con lenvatinib según RECIST 1.1 = < 60 días antes del registro, según lo confirmado por el PI del estudio del sitio; los pacientes deben tener imágenes y mediciones documentadas de las lesiones objetivo RECIST dentro de los 30 días posteriores al inicio de pembrolizumab

• Enfermedad resistente al yodo radiactivo (RAI) definida por uno o más de los siguientes criterios:

  • Una o más lesiones medibles que no muestran captación de RAI
  • Una o más lesiones medibles progresivas según RECIST 1.1 = < 14 meses de terapia RAI previa
  • Una o más lesiones medibles presentes después de una dosis acumulada de RAI de >= 600 mCi
  • Una o más lesiones medibles que son ávidas de fludesoxiglucosa F-18 (FDG) (> 5 valor de captación estandarizado [SUV]), si se realizó una tomografía por emisión de positrones (PET)/TC; estas lesiones también pueden ser ávidas de RAI
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500 /mcL (obtenido =< 30 días antes del registro)
• Plaquetas >= 100.000 / mcL (obtenidas =< 30 días antes del registro)
• Hemoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L sin transfusión ni dependencia de eritropoyetina (=< 7 días antes del registro) (obtenida =< 30 días antes del registro)
• Creatinina sérica =< 1,5 X límite superior normal (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [GFR] también se puede usar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl]) >= 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional (obtenido = < 30 días antes del registro)
• Bilirrubina total en suero =< 1,5 X LSN O bilirrubina directa =< LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN (obtenidos =< 30 días antes del registro)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 2,5 X ULN O =< 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas (obtenidas =< 30 días antes de la inscripción)
• Albúmina >= 2,5 mg/dL (obtenida =< 30 días antes del registro)
• Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 X LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo tratamiento anticoagulante siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (obtenido = < 30 días antes al registro)
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (obtenido = < 30 días antes del registro)
• Presión arterial adecuadamente controlada con o sin medicamentos antihipertensivos definida como presión arterial (PA) < 150/90 mmHg en la selección
• Prueba de embarazo negativa realizada = < 7 días antes del registro, solo para mujeres en edad fértil
• Capacidad para completar la medicación del paciente y los diarios de presión arterial por sí mismos o con ayuda.
• Dispuesto y capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito

• Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la fase de monitoreo activo del estudio)

  • Nota: durante la fase de monitoreo activo de un estudio (es decir, tratamiento activo y observación), los participantes deben estar dispuestos a regresar a la institución que dio su consentimiento para el seguimiento.
• Dispuesto a proporcionar muestras de tejido y sangre para fines de investigación correlativos.

Criterio de exclusión:

• Solo cohorte 1: tratamiento previo con un inhibidor multiquinasa activo VEGFR previo
• Cohorte 2 solamente: lenvatinib discontinuado debido a toxicidad
• Embarazada o amamantando, o esperando concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del ensayo, comenzando con la visita de preselección o selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba
• Sujetos femeninos en edad fértil: que no deseen o no puedan usar 2 métodos anticonceptivos o sean estériles quirúrgicamente, o se abstengan de la actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio; NOTA: los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de menstruaciones durante > 1 año
• Sujetos masculinos: que no quieran o no puedan usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
• Pacientes inmunocomprometidos y pacientes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2) y que actualmente reciben terapia antirretroviral
• Actualmente participando y recibiendo la terapia del estudio (excepto lenvatinib para pacientes en la cohorte 2) o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio dentro de las 4 semanas anteriores al registro.
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora = < 7 días antes de la primera dosis del tratamiento de prueba
• Antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis)
• Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes
• Anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo = < 4 semanas antes del registro o que no se ha recuperado (es decir, = < grado 1 o al inicio) de eventos adversos debidos a agentes administrados >= 4 semanas antes del registro

• Quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio (excepto lenvatinib para pacientes en la cohorte 2) o que no se ha recuperado (es decir, =< grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente

  • NOTA:

    • Los sujetos con =< neuropatía de grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio
    • Si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes del registro, según lo considere el investigador tratante o el PI del sitio.
• Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo; las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ
• Metástasis activa conocida del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa; NOTA: los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de nuevos o metástasis cerebrales que están aumentando de tamaño y no están usando esteroides durante >= 7 días antes del tratamiento de prueba; esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica
• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores); NOTA: la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico
• Historia conocida o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa que requirió esteroides
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico
• Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o que no sea lo mejor para el sujeto participar, en el opinión del investigador tratante
• Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del ensayo
• Recibió terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2
• Hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC])
• Recibió una vacuna viva = < 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio; NOTA: las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas
• Proteinuria > 1+ en análisis de orina con tira reactiva; los pacientes con proteinuria > 1+ en el análisis de orina con tira reactiva se someterán a una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa; NOTA: los pacientes con > 1 g/24 horas no serán elegibles
• Síndrome de malabsorción gastrointestinal clínicamente significativo
• insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior de la New York Heart Association, angina inestable, infarto de miocardio en los últimos 6 meses o arritmia cardíaca grave asociada con un deterioro cardiovascular significativo en los últimos 6 meses; la fracción de eyección (EF) por adquisición multi-gated (MUGA) o eco no debe ser inferior al límite inferior institucional de lo normal
• Prolongación del QT corregido (QTc) > 480 mseg, calculado por la fórmula de Bazett o Fridericia, según el estándar institucional
• Hemoptisis activa (sangre roja brillante > 1 cucharadita en más de una ocasión) = < 3 semanas antes del registro
• Solo cohorte 2: más de un tratamiento previo con un inhibidor multiquinasa activo de VEGFR antes del inicio original de lenvatinib