Lenvatinib und Pembrolizumab bei differenziertem Schilddrüsenkrebs (DTC)

Einschlusskriterien:

• Lokal rezidivierender und inoperabler und/oder entfernt metastasierter differenzierter Schilddrüsenkrebs (DTC), histologisch oder zytologisch bestätigt; Die Diagnose von DTC umfasst die folgenden Subtypen: papillärer Schilddrüsenkrebs (PTC) (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Varianten wie follikuläre Variante, hochzellige, säulenförmige Zelle, Hurthle-Zell-Variante des papillären Karzinoms und schlecht differenziert), follikulärer Schilddrüsenkrebs (FTC ), einschließlich Inselvariante, Hurthle-Zell-Karzinom und schlecht differenziertem Schilddrüsenkrebs

• Messbare Erkrankung, die folgende Kriterien erfüllt:

  • Mindestens 1 Läsion von >= 1,0 cm im längsten Durchmesser für einen Nicht-Lymphknoten oder >= 1,5 cm im Durchmesser der kurzen Achse für einen Lymphknoten, die gemäß RECIST 1.1 mittels Computertomographie/Magnetresonanztomographie seriell messbar ist ( CT/MRT); Wenn es nur eine Zielläsion gibt und es sich nicht um einen Lymphknoten handelt, sollte sie einen längsten Durchmesser von >= 1,5 cm haben
  • Läsionen, die einer externen Strahlentherapie (EBRT) oder lokoregionären Therapien wie Hochfrequenz (RF)-Ablation unterzogen wurden, müssen basierend auf RECIST 1.1 Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung aufweisen, um als Zielläsion betrachtet zu werden
• Nur für Kohorte 1: Nachweis einer Krankheitsprogression = < 14 Monate vor der Registrierung gemäß RECIST 1.1, bestätigt durch den Hauptprüfarzt (PI) der Standortstudie
• Nur für Kohorte 2: Progressive Krankheit (PD) unter Lenvatinib gemäß RECIST 1.1 = < 60 Tage vor der Registrierung, wie durch den PI der Standortstudie bestätigt; Patienten müssen innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab über eine dokumentierte Bildgebung und Messung der RECIST-Zielläsionen verfügen

• Radiojod (RAI)-resistente Erkrankung, definiert durch eines oder mehrere der folgenden Kriterien:

  • Eine oder mehrere messbare Läsionen, die keine RAI-Aufnahme zeigen
  • Eine oder mehrere messbare Läsionen progressiv nach RECIST 1.1 = < 14 Monate vorherige RAI-Therapie
  • Eine oder mehrere messbare Läsionen sind nach einer kumulativen RAI-Dosis von >= 600 mCi vorhanden
  • Eine oder mehrere messbare Läsionen, die Fludeoxyglucose F-18 (FDG)-stark sind (> 5 standardisierter Aufnahmewert [SUV]), wenn eine Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/CT-Untersuchung durchgeführt wurde; diese Läsionen können auch RAI-begeistert sein
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500 /mcL (erhalten =< 30 Tage vor der Registrierung)
• Thrombozyten >= 100.000 / mcL (erhalten =< 30 Tage vor der Registrierung)
• Hämoglobin >= 9 g/dL oder >= 5,6 mmol/L ohne Transfusion oder Erythropoietin-Abhängigkeit (=< 7 Tage vor Registrierung) (erhalten =< 30 Tage vor Registrierung)
• Serumkreatinin =< 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) >= 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegel > 1,5 x institutioneller ULN (erhalten =< 30 Tage vor Registrierung)
• Gesamtbilirubin im Serum = < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN (erhalten = < 30 Tage vor der Registrierung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 X ULN ODER = < 5 X ULN für Patienten mit Lebermetastasen (erhalten = < 30 Tage vor Anmeldung)
• Albumin >= 2,5 mg/dL (erhalten =< 30 Tage vor Registrierung)
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 X ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt (erhalten = < 30 Tage vor zur Anmeldung)
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt (erhalten = < 30 Tage vor der Registrierung)
• Angemessen kontrollierter Blutdruck mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente, definiert als Blutdruck (BP) < 150/90 mmHg beim Screening
• Negativer Schwangerschaftstest durchgeführt = < 7 Tage vor der Registrierung, nur für Frauen im gebärfähigen Alter
• Fähigkeit, Patientenmedikation und Blutdrucktagebücher selbst oder mit Unterstützung zu führen
• Bereit und in der Lage, eine informierte schriftliche Einwilligung zu erteilen

• Bereitschaft, zur Nachsorge an die einschreibende Einrichtung zurückzukehren (während der aktiven Überwachungsphase der Studie)

  • Hinweis: Während der aktiven Überwachungsphase einer Studie (d. h. aktive Behandlung und Beobachtung) müssen die Teilnehmer bereit sein, zur Nachsorge an die zustimmende Einrichtung zurückzukehren
• Bereit, Gewebe- und Blutproben für korrelative Forschungszwecke bereitzustellen

Ausschlusskriterien:

• Nur Kohorte 1: Vorbehandlung mit vorherigem aktivem VEGFR-Multikinase-Inhibitor
• Nur Kohorte 2: Lenvatinib wegen Toxizität abgesetzt
• Schwanger oder stillend oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter: nicht willens oder nicht in der Lage, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten; HINWEIS: Personen im gebärfähigen Alter sind Personen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten
• Männliche Probanden: nicht bereit oder nicht in der Lage, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie
• Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden
• Immungeschwächte Patienten und Patienten, von denen bekannt ist, dass sie positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind (HIV-1/2-Antikörper) und die derzeit eine antiretrovirale Therapie erhalten
• Derzeit teilnehmende und erhaltende Studientherapie (außer Lenvatinib für Patienten in Kohorte 2) oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung eine Studientherapie erhalten
• Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie = < 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Bekannte Geschichte von aktiver TB (Bacillus tuberculosis)
• Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile
• Früherer monoklonaler Anti-Krebs-Antikörper (mAb) = < 4 Wochen vor der Registrierung oder der sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt hat (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn) aufgrund von Wirkstoffen, die > = 4 Wochen vor der Registrierung verabreicht wurden

• Vorherige Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 (außer Lenvatinib für Patienten in Kohorte 2) oder Patienten, die sich von Nebenwirkungen aufgrund von a zuvor verabreichtes Mittel

  • HINWEIS:

    • Patienten mit Neuropathie =< Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren
    • Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor der Registrierung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben, wie vom behandelnden Prüfarzt oder Standort-PI angenommen
• Bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome
• Bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis; HINWEIS: Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen haben und keine Steroide für >= 7 Tage vor der Studienbehandlung verwenden; diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln); HINWEIS: Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen
• Bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis, die Steroide erforderte
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten Meinung des behandelnden Untersuchers
• Bekannte psychiatrische Störungen oder Störungen durch Drogenmissbrauch, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Erhaltene vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel
• Bekannte aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus [HCV] Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ] wird nachgewiesen)
• Erhalt eines Lebendimpfstoffs =< 30 Tage vor geplantem Beginn der Studientherapie; HINWEIS: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig
• Proteinurie > 1+ bei Peilstab-Urinanalyse; Patienten mit > 1+ Proteinurie bei Urinanalyse mit Teststreifen werden einer 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung unterzogen; HINWEIS: Patienten mit > 1 g/24 Stunden sind nicht geeignet
• Klinisch signifikantes gastrointestinales Malabsorptionssyndrom
• dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association Grad II oder höher, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate oder schwere Herzrhythmusstörungen in Verbindung mit erheblicher kardiovaskulärer Beeinträchtigung innerhalb der letzten 6 Monate; Ejektionsfraktion (EF) durch Multi-Gated Acquisition (MUGA) oder Echo sollte nicht geringer sein als die institutionelle Untergrenze des Normalwerts
• Korrigierte QT (QTc)-Verlängerung > 480 ms, berechnet entweder nach der Bazett- oder Fridericia-Formel, gemäß institutionellem Standard
• Aktive Hämoptyse (hellrotes Blut > 1 Teelöffel bei mehr als einer Gelegenheit) = < 3 Wochen vor der Registrierung
• Nur Kohorte 2: mehr als eine Vorbehandlung mit aktivem VEGFR-Multikinase-Hemmer vor dem ursprünglichen Beginn der Behandlung mit Lenvatinib