Lenvatinibe e Pembrolizumabe em Câncer Diferenciado de Tireóide (CDT)

Critério de inclusão:

• Câncer diferenciado de tireoide (CDT) localmente recorrente e irressecável e/ou metastático distante, confirmado histologicamente ou citologicamente; o diagnóstico de CDT inclui os seguintes subtipos: câncer papilífero de tireoide (PTC) (incluindo, entre outros, variantes como variante folicular, células altas, células colunares, variante de células de Hurthle do carcinoma papilífero e pouco diferenciado), câncer folicular de tireoide (FTC ), incluindo variante insular, carcinoma de células de Hurthle e câncer de tireoide pouco diferenciado

• Doença mensurável que atende aos seguintes critérios:

  • Pelo menos 1 lesão de >= 1,0 cm no diâmetro mais longo para um linfonodo não linfático ou >= 1,5 cm no diâmetro do eixo curto para um linfonodo que seja mensurável em série de acordo com RECIST 1.1 usando tomografia computadorizada/ressonância magnética ( TC/RM); se houver apenas uma lesão-alvo e for um linfonodo não, deve ter um diâmetro maior de >= 1,5 cm
  • As lesões que receberam radioterapia de feixe externo (EBRT) ou terapias loco-regionais, como ablação por radiofrequência (RF), devem mostrar evidências de doença progressiva com base no RECIST 1.1 para serem consideradas uma lesão-alvo
• Somente para a coorte 1: evidência de progressão da doença = < 14 meses antes do registro de acordo com RECIST 1.1, conforme confirmado pelo investigador principal (PI) do estudo local
• Somente para a coorte 2: doença progressiva (PD) em lenvatinibe por RECIST 1.1 =< 60 dias antes do registro, conforme confirmado pelo PI do estudo do local; os pacientes precisam ter imagens documentadas e medição de lesões-alvo RECIST dentro de 30 dias após o início do pembrolizumabe

• Doença resistente a radioiodo (RAI), definida por um ou mais dos seguintes critérios:

  • Uma ou mais lesões mensuráveis ​​que não demonstram captação de RAI
  • Uma ou mais lesões mensuráveis ​​progressivas por RECIST 1.1 = < 14 meses de terapia RAI anterior
  • Uma ou mais lesões mensuráveis ​​presentes após dose cumulativa de RAI >= 600 mCi
  • Uma ou mais lesões mensuráveis ​​ávidas por fludeoxiglicose F-18 (FDG) (> 5 valor de captação padronizado [SUV]), se realizada tomografia por emissão de pósitrons (PET)/TC; essas lesões também podem ser ávidas por RAI
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500 /mcL (obtida =< 30 dias antes do registro)
• Plaquetas >= 100.000 / mcL (obtido =< 30 dias antes do registro)
• Hemoglobina >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de eritropoietina (=< 7 dias antes do registro) (obtida =< 30 dias antes do registro)
• Creatinina sérica =< 1,5 X limite superior do normal (ULN) OU depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar de creatinina ou depuração de creatinina [CrCl]) >= 60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional (obtido =< 30 dias antes do registro)
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 X LSN OU bilirrubina direta =< LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN (obtido =< 30 dias antes do registro)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 X LSN OU =< 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas (obtido =< 30 dias antes da inscrição)
• Albumina >= 2,5 mg/dL (obtida =< 30 dias antes do registro)
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (obtido = < 30 dias antes para registro)
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) =< 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes (obtido =< 30 dias antes do registro)
• Pressão arterial adequadamente controlada com ou sem medicamentos anti-hipertensivos definida como pressão arterial (PA) < 150/90 mmHg na triagem
• Teste de gravidez negativo feito =< 7 dias antes do registro, apenas para mulheres com potencial para engravidar
• Capacidade de preencher os diários de medicação e pressão arterial do paciente sozinhos ou com assistência
• Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito

• Disposto a retornar à instituição de inscrição para acompanhamento (durante a fase de monitoramento ativo do estudo)

  • Observação: durante a fase de monitoramento ativo de um estudo (ou seja, tratamento e observação ativos), os participantes devem estar dispostos a retornar à instituição que consentiu para acompanhamento
• Disposto a fornecer amostras de tecido e sangue para fins de pesquisa correlata

Critério de exclusão:

• Coorte 1 apenas: tratamento anterior com inibidor multiquinase ativo VEGFR anterior
• Coorte 2 apenas: lenvatinibe descontinuado devido a toxicidade
• Grávida ou amamentando, ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar: relutantes ou incapazes de usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo; OBSERVAÇÃO: mulheres com potencial para engravidar são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não menstruaram por > 1 ano
• Indivíduos do sexo masculino: sem vontade ou incapazes de usar um método contraceptivo adequado, começando com a primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose da terapia do estudo
• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para a entrada neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos
• Pacientes imunocomprometidos e pacientes conhecidos como positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2) e atualmente recebendo terapia antirretroviral
• Atualmente participando e recebendo a terapia do estudo (exceto lenvatinibe para pacientes na coorte 2) ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo dentro de 4 semanas antes do registro
• Diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora = < 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental
• História conhecida de tuberculose ativa (Bacillus tuberculosis)
• Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes
• Anticorpo monoclonal anticâncer anterior (mAb) =< 4 semanas antes do registro ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados >= 4 semanas antes do registro

• Quimioterapia anterior, terapia com moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo (exceto lenvatinibe para pacientes na coorte 2) ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente

  • NOTA:

    • Indivíduos com neuropatia =< grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo
    • Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes do registro, conforme considerado pelo investigador responsável ou PI do centro
• Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo; as exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ
• Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa; NOTA: indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de novos ou metástases cerebrais crescentes e não estão usando esteroides por >= 7 dias antes do tratamento experimental; esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica
• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras); OBSERVAÇÃO: a terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• História conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa que exigiu esteróides
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do ensaio, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do ensaio ou não ser do interesse do sujeito participar do opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2
• Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucléico [RNA] [qualitativo] é detectado)
• Recebeu uma vacina viva =< 30 dias do início planejado da terapia do estudo; NOTA: as vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas
• Proteinúria > 1+ no exame de urina com fita reagente; pacientes com proteinúria > 1+ no exame de urina com fita reagente serão submetidos à coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa; OBSERVAÇÃO: pacientes com > 1 g/24 horas não serão elegíveis
• Síndrome de má absorção gastrointestinal clinicamente significativa
• Insuficiência cardíaca congestiva grau II ou superior da New York Heart Association, angina instável, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses ou arritmia cardíaca grave associada a comprometimento cardiovascular significativo nos últimos 6 meses; fração de ejeção (EF) por aquisição multi-gated (MUGA) ou eco não deve ser inferior ao limite inferior institucional de normal
• Prolongamento do QT (QTc) corrigido > 480 ms, calculado pela fórmula de Bazett ou Fridericia, de acordo com o padrão institucional
• Hemoptise ativa (sangue vermelho brilhante > 1 colher de chá em mais de uma ocasião) = < 3 semanas antes do registro
• Coorte 2 apenas: mais de um tratamento anterior com inibidor de multiquinase ativo VEGFR antes do início original de lenvatinibe