Ленватиниб и пембролизумаб при дифференцированном раке щитовидной железы (ДРЩЖ)

Критерии включения:

• Местно-рецидивирующий и нерезектабельный и/или отдаленный метастатический дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ), подтвержденный гистологически или цитологически; Диагноз ДРЩЖ включает следующие подтипы: папиллярный рак щитовидной железы (ПРЩЖ) (включая, помимо прочего, такие варианты, как фолликулярный вариант, высококлеточный, столбчато-клеточный вариант папиллярной карциномы, клеточный вариант Гюртле и низкодифференцированный), фолликулярный рак щитовидной железы (ФТК). ), включая островковый вариант, карциному Гюртле и низкодифференцированный рак щитовидной железы

• Поддающееся измерению заболевание, отвечающее следующим критериям:

  • По крайней мере, 1 очаг >= 1,0 см в наибольшем диаметре для нелимфатического узла или >= 1,5 см в диаметре по короткой оси для лимфатического узла, который серийно измеряется в соответствии с RECIST 1.1 с использованием компьютерной томографии/магнитно-резонансной томографии ( КТ/МРТ); если есть только одно целевое поражение, и это не лимфатический узел, его самый длинный диаметр должен быть >= 1,5 см.
  • Поражения, подвергшиеся дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) или локо-регионарной терапии, такой как радиочастотная (РЧ) абляция, должны иметь признаки прогрессирующего заболевания на основании RECIST 1.1, чтобы считаться целевым поражением.
• Только для когорты 1: признаки прогрессирования заболевания =< 14 месяцев до регистрации в соответствии с RECIST 1.1, подтвержденные главным исследователем (PI) исследования на местах.
• Только для когорты 2: прогрессирующее заболевание (PD) на ленватинибе в соответствии с RECIST 1.1 = < 60 дней до регистрации, что подтверждается PI исследования на месте; пациенты должны иметь документально подтвержденную визуализацию и измерение поражений-мишеней RECIST в течение 30 дней после начала приема пембролизумаба.

• Радиойодрезистентное заболевание, определяемое по одному или нескольким из следующих критериев:

  • Одно или несколько поддающихся измерению поражений, не демонстрирующих поглощение RAI
  • Одно или несколько поддающихся измерению поражений прогрессируют по RECIST 1.1 = < 14 месяцев предшествующей терапии RAI
  • Наличие одного или нескольких измеримых поражений после кумулятивной дозы RAI >= 600 мКи
  • Одно или несколько поддающихся измерению поражений, чувствительных к флудезоксиглюкозе F-18 (ФДГ) (> 5 стандартизированное значение поглощения [SUV]), если выполнена позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)/КТ; эти поражения также могут быть RAI-зависимыми
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0 или 1
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (получено =< 30 дней до регистрации)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (получены =< 30 дней до регистрации)
• Гемоглобин >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л без трансфузии или зависимости от эритропоэтина (=< 7 дней до регистрации) (получено =< 30 дней до регистрации)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 X верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl]) >= 60 мл/мин для пациентов с уровни креатинина > 1,5 X ВГН учреждения (получены = < 30 дней до регистрации)
• Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 X ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН (получено = < 30 дней до регистрации)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X ULN ИЛИ = < 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень (получено = < за 30 дней до регистрации)
• Альбумин >= 2,5 мг/дл (получено =< 30 дней до регистрации)
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов (получено = < 30 дней до к регистрации)
• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов (получено = < 30 дней до регистрации)
• Адекватно контролируемое артериальное давление с применением антигипертензивных препаратов или без них, определяемое как артериальное давление (АД) < 150/90 мм рт.ст. при скрининге
• Отрицательный тест на беременность сделан =< 7 дней до регистрации, только для женщин детородного возраста
• Способность заполнять дневники приема лекарств и артериального давления пациента самостоятельно или с помощью
• Желание и возможность предоставить информированное письменное согласие

• Готовы вернуться в регистрирующее учреждение для последующего наблюдения (во время фазы активного мониторинга исследования)

  • Примечание: во время фазы активного мониторинга исследования (т. е. активного лечения и наблюдения) участники должны быть готовы вернуться в учреждение, давшее согласие, для последующего наблюдения.
• Готовы предоставить образцы тканей и крови для соответствующих исследовательских целей

Критерий исключения:

• Только когорта 1: предшествующее лечение активным мультикиназным ингибитором VEGFR.
• Только когорта 2: прием ленватиниба прекращен из-за токсичности.
• Беременные или кормящие грудью, или ожидающие зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или скринингового визита в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Субъекты женского пола детородного возраста: нежелающие или неспособные использовать 2 метода контроля над рождаемостью, или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности на время исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата; ПРИМЕЧАНИЕ. Субъектами детородного возраста являются те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Субъекты мужского пола: нежелающие или неспособные использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.
• Сопутствующие системные заболевания или другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в данное исследование или существенно помешать надлежащей оценке безопасности и токсичности назначенных схем
• Пациенты с ослабленным иммунитетом и пациенты, у которых известно, что они инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2) и в настоящее время получают антиретровирусную терапию.
• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию (за исключением ленватиниба для пациентов из когорты 2) или участвовал в исследовании исследуемого препарата и получал исследуемую терапию в течение 4 недель до регистрации.
• Диагноз иммунодефицита или получение системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии = < 7 дней до первой дозы пробного лечения
• Известный анамнез активного туберкулеза (Bacillus tuberculosis)
• Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• Предыдущее противораковое моноклональное антитело (mAb) = < 4 недель до регистрации или кто не выздоровел (т. е. = < степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными >= 4 недели до регистрации.

• Предшествовавшая химиотерапия, таргетная низкомолекулярная терапия или лучевая терапия в течение 2 недель до 1-го дня исследования (за исключением ленватиниба для пациентов из группы 2) или пациенты, которые не восстановились (т. ранее введенный агент

  • ПРИМЕЧАНИЕ:

    • Субъекты с нейропатией =< степени 2 являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.
    • Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до регистрации, как считает лечащий исследователь или ИП учреждения.
• Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения; исключения включают базально-клеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Известные метастазы в активную центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит; ПРИМЕЧАНИЕ: субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и какие-либо неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков новых или увеличение метастазов в головной мозг и отсутствие приема стероидов в течение >= 7 дней до пробного лечения; это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности
• Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов); ПРИМЕЧАНИЕ: заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита, требующего применения стероидов
• Активная инфекция, требующая системной терапии
• История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать в исследовании. мнение лечащего следователя
• Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом.
• Известный активный гепатит В (например, поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] реактивен) или гепатит С (например, вирус гепатита С [HCV] обнаруживает рибонуклеиновую кислоту [РНК] [качественный])
• Получили живую вакцину = < 30 дней от запланированного начала исследуемой терапии; ПРИМЕЧАНИЕ: вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, являются инактивированными вакцинами против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются
• Протеинурия > 1+ в анализе мочи с полосками; у пациентов с > 1+ протеинурией в анализе мочи с полосками будет проводиться 24-часовой сбор мочи для количественной оценки; ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты с > 1 г/24 часа не будут соответствовать требованиям.
• Клинически значимый синдром желудочно-кишечной мальабсорбции
• застойная сердечная недостаточность II степени или выше, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев или серьезная сердечная аритмия, связанная со значительным сердечно-сосудистым нарушением в течение последних 6 месяцев; фракция выброса (ФВ) при регистрации с множественными стробами (MUGA) или эхо-сигнале не должна быть меньше установленного нижнего предела нормы
• Скорректированное удлинение интервала QT (QTc) > 480 мс, рассчитанное по формуле Базетта или Фридериции в соответствии с институциональным стандартом
• Активное кровохарканье (ярко-красная кровь > 1 чайной ложки более одного раза) = < 3 недель до регистрации
• Только когорта 2: более одного предшествующего лечения активным мультикиназным ингибитором VEGFR до первоначального начала приема ленватиниба.