Lenwatynib i pembrolizumab w zróżnicowanym raku tarczycy (DTC)

Kryteria przyjęcia:

• Miejscowo nawrotowy i nieoperacyjny i/lub odległy zróżnicowany rak tarczycy (DTC), potwierdzony histologicznie lub cytologicznie; rozpoznanie DTC obejmuje następujące podtypy: rak brodawkowaty tarczycy (PTC) (w tym między innymi warianty, takie jak wariant pęcherzykowy, wysoki, walcowaty, wariant raka brodawkowatego z komórek Hurthle'a i słabo zróżnicowany), rak pęcherzykowy tarczycy (FTC) ), w tym wariant wyspowy, rak z komórek Hurthle'a i niskozróżnicowany rak tarczycy

• Mierzalna choroba spełniająca następujące kryteria:

  • Co najmniej 1 zmiana >= 1,0 cm w najdłuższej średnicy w przypadku węzła innego niż węzeł chłonny lub >= 1,5 cm w osi krótkiej w przypadku węzła chłonnego, którą można zmierzyć seryjnie zgodnie z RECIST 1.1 za pomocą tomografii komputerowej/rezonansu magnetycznego ( tomografia komputerowa/rezonans magnetyczny); jeśli jest tylko jedna zmiana docelowa i nie jest to węzeł chłonny, to powinna mieć najdłuższą średnicę >= 1,5 cm
  • Zmiany chorobowe, które zostały poddane radioterapii wiązką zewnętrzną (EBRT) lub terapiom miejscowo-regionalnym, takim jak ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RF), muszą wykazywać oznaki postępującej choroby na podstawie kryteriów RECIST 1.1, aby można je było uznać za zmianę docelową
• Tylko dla kohorty 1: dowód progresji choroby =< 14 miesięcy przed rejestracją zgodnie z RECIST 1.1, potwierdzony przez głównego badacza badania ośrodka (PI)
• Tylko dla kohorty 2: choroba postępująca (PD) w grupie leczonej lenwatynibem zgodnie z RECIST 1.1 =< 60 dni przed rejestracją, potwierdzona przez PI badania ośrodka; pacjenci muszą mieć udokumentowane badania obrazowe i pomiary ognisk docelowych RECIST w ciągu 30 dni od rozpoczęcia leczenia pembrolizumabem

• Choroba oporna na jod promieniotwórczy (RAI), zdefiniowana przez jedno lub więcej z następujących kryteriów:

  • Jedna lub więcej mierzalnych zmian, które nie wykazują wychwytu RAI
  • Jedna lub więcej mierzalnych zmian postępujących według RECIST 1.1 =< 14 miesięcy wcześniejszej terapii RAI
  • Jedna lub więcej mierzalnych zmian obecnych po skumulowanej dawce RAI >= 600 mCi
  • Jedna lub więcej mierzalnych zmian, które wykazują skłonność do fludeoksyglukozy F-18 (FDG) (> 5 standaryzowanej wartości wychwytu [SUV]), jeśli wykonano pozytonową tomografię emisyjną (PET)/TK; te zmiany chorobowe mogą być również zapalone do RAI
• Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500 /mcL (uzyskana =< 30 dni przed rejestracją)
• Płytki >= 100 000/mcL (uzyskane =< 30 dni przed rejestracją)
• Hemoglobina >= 9 g/dl lub >= 5,6 mmol/l bez transfuzji lub zależności od erytropoetyny (=< 7 dni przed rejestracją) (otrzymana =< 30 dni przed rejestracją)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 X górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można również zastosować zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny [CrCl]) >= 60 ml/min u osób z poziom kreatyniny > 1,5 X ULN w placówce (uzyskany =< 30 dni przed rejestracją)
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 X ULN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN dla pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN (uzyskane =< 30 dni przed rejestracją)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 X GGN LUB =< 5 X GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby (uzyskane =< 30 dni przed rejestracją)
• Albumina >= 2,5 mg/dL (otrzymana =< 30 dni przed rejestracją)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych (uzyskane =< 30 dni przed do rejestracji)
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 X ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych (uzyskane =< 30 dni przed rejestracją)
• Odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez, zdefiniowane jako ciśnienie krwi (BP) < 150/90 mmHg podczas badania przesiewowego
• Negatywny test ciążowy wykonany =< 7 dni przed rejestracją, tylko dla kobiet w wieku rozrodczym
• Umiejętność samodzielnego wypełniania dzienników leków i ciśnienia krwi pacjenta lub z pomocą
• Chętny i zdolny do wyrażenia świadomej pisemnej zgody

• Chęć powrotu do instytucji rejestrującej w celu kontynuacji (podczas fazy aktywnego monitorowania badania)

  • Uwaga: podczas fazy aktywnego monitorowania badania (tj. aktywnego leczenia i obserwacji) uczestnicy muszą być gotowi do powrotu do instytucji wyrażającej zgodę na kontynuację
• Chęć dostarczenia próbek tkanek i krwi do celów badań porównawczych

Kryteria wyłączenia:

• Tylko kohorta 1: wcześniejsze leczenie aktywnym inhibitorem multikinazy VEGFR
• Tylko kohorta 2: odstawiono lenwatynib z powodu toksyczności
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, spodziewające się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej, przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Kobiety w wieku rozrodczym: nie chcą lub nie mogą stosować 2 metod kontroli urodzeń lub być bezpłodne chirurgicznie lub powstrzymywać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; UWAGA: osoby w wieku rozrodczym to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok
• Mężczyźni: niechętni lub niezdolni do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii przez 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii
• Współistniejące choroby ogólnoustrojowe lub inne ciężkie współistniejące choroby, które w ocenie badacza czynią pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania lub znacząco zakłócają właściwą ocenę bezpieczeństwa i toksyczności przepisanych schematów leczenia
• Pacjenci z obniżoną odpornością i pacjenci, u których stwierdzono ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2) i obecnie otrzymujący leczenie przeciwretrowirusowe
• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię (z wyjątkiem lenwatynibu dla pacjentów z kohorty 2) lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię w ciągu 4 tygodni przed rejestracją
• Rozpoznanie niedoboru odporności lub steroidoterapia ogólnoustrojowa lub inna forma leczenia immunosupresyjnego =< 7 dni przed pierwszą dawką leku próbnego
• Znana historia aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą
• Wcześniejsze przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) =< 4 tygodnie przed rejestracją lub które nie wyzdrowiało (tj. =< stopnia 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi >= 4 tygodnie przed rejestracją

• Wcześniejsza chemioterapia, celowana terapia drobnocząsteczkowa lub radioterapia w ciągu 2 tygodni przed dniem 1 badania (z wyjątkiem lenwatynibu u pacjentów w kohorcie 2) lub u pacjentów, którzy nie wyzdrowieli (tj. =< stopnia 1. lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podany środek

  • NOTATKA:

    • Pacjenci z neuropatią =< stopnia 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania
    • Jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rejestracją, zgodnie z uznaniem badacza prowadzącego lub kierownika ośrodka
• Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub raka szyjki macicy in situ
• Znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; UWAGA: pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i jakiekolwiek objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu i nie stosują sterydów przez >= 7 dni przed próbnym leczeniem; wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej
• Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych); UWAGA: terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc, które wymagało sterydów
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
• Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zniekształcić wyniki badania, zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie uczestnika opinia prowadzącego badanie
• Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• Otrzymał wcześniejszą terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2
• Znane aktywne zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy [RNA] wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo])
• Otrzymał żywą szczepionkę =< 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii; UWAGA: szczepionki przeciwko grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone
• Białkomocz > 1+ w badaniu paskowym moczu; pacjenci z białkomoczem > 1+ w badaniu paskowym zostaną poddani całodobowej zbiórce moczu do oceny ilościowej; UWAGA: pacjenci z > 1 g/24 godziny nie będą się kwalifikować
• Klinicznie istotny zespół złego wchłaniania żołądkowo-jelitowego
• zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub poważne zaburzenia rytmu serca związane z istotnymi zaburzeniami układu sercowo-naczyniowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy; frakcja wyrzutowa (EF) przez akwizycję wielobramkową (MUGA) lub echo nie powinna być mniejsza niż instytucjonalna dolna granica normy
• Skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTc) > 480 ms, obliczone za pomocą wzoru Bazetta lub Fridericii, zgodnie ze standardem instytucjonalnym
• Aktywne krwioplucie (jasnoczerwona krew > 1 łyżeczka więcej niż jeden raz) =< 3 tygodnie przed rejestracją
• Tylko kohorta 2: więcej niż jedno wcześniejsze leczenie aktywnym inhibitorem multikinazy VEGFR przed pierwotnym rozpoczęciem leczenia lenwatynibem