Otevřená, multicentrická, dvoudílná, Ph1 studie k charakterizaci PK intravenózní mikrodávky [14C]-tazemetostatu (EPZ 6438) a ADME perorální [14C]-značené dávky tazemetostatu u subjektů S B-buněčnými lymfomy nebo Adv Solid Tumors

Kritéria pro zařazení:

1. Muž ve věku ≥ 18 let v době udělení souhlasu
2. Žena ve věku ≥ 18 let v době udělení souhlasu a v potenciálu neplodit děti. Žena je považována za ženu, která nemůže otěhotnět, pokud dosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy). Poznámka: Postmenopauzální stav bude potvrzen testem FSH dokončeným během období screeningu.
3. Má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
4. Má předpokládanou životnost > 3 měsíce

5. Má BUĎ histologicky potvrzené B-buněčné lymfomy, včetně mimo jiné difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL), folikulárního lymfomu (FL), primárního mediastinálního B-buněčného lymfomu (PMBCL), lymfomu marginální zóny (MZL), lymfomu z plášťových buněk ( MCL) nebo Hodgkinův lymfom (HL) a má relabující nebo refrakterní onemocnění po alespoň dvou liniích předchozí standardní terapie, včetně alkylátoru/antracyklinu (pokud není kontraindikována chemoterapie na bázi antracyklinu)/terapie na bázi anti-CD20 (R-CHOP, rituximab, doxorubicin, cyklofosfamid, vinkristin a prednisolon nebo dexamethason nebo ekvivalent pro non-Hodgkinův lymfom), A musí být považovány za neschopné mít prospěch z intenzifikační léčby autologní transplantací hematopoetických kmenových buněk (ASCT), jak je definováno splněním alespoň jednoho z následující kritéria:

   • Relaps po nebo refrakterní na předchozí ASCT
   • Nedosáhla alespoň částečné odpovědi na standardní záchranný režim (např. R-ICE, rituximab, ifosfamid, karboplatina, etoposid nebo R-DHAP, rituximab, dexamethason, cytarabin, cisplatina)
   • Nevhodné pro intenzifikační léčbu z důvodu věku nebo významné komorbidity
   • Nevhodné pro intenzifikační léčbu kvůli selhání mobilizace přijatelného počtu hematopoetických kmenových buněk
   • Odmítl intenzifikační léčbu a/nebo ASCT

   NEBO

6. Histologicky a/nebo cytologicky potvrzený pokročilý nebo metastazující solidní nádor, který po léčbě schválenými terapiemi progredoval nebo pro který nejsou dostupné žádné standardní terapie
7. Může mít vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění
8. Všechny klinicky významné toxicity související s předchozí léčbou (t.

9. Doba mezi poslední dávkou nejnovější terapie a první dávkou studovaného léku:

   1. Chemoterapie: cytotoxická – minimálně 21 dní
   2. Chemoterapie: nitromočoviny - minimálně 6 týdnů
   3. Chemoterapie: necytotoxická (např. malomolekulární inhibitor) – minimálně 14 dní
   4. Monoklonální protilátka (protilátky) - alespoň 28 dní
   5. Imunoterapie (např. vakcína proti nádorům) – minimálně 28 dní
   6. Radioterapie (RT) – minimálně 21 dní pro stereotaktickou radiochirurgii, minimálně 12 týdnů pro kraniospinální, ≥50% ozáření pánve nebo ozáření celého těla
   7. Vysokodávková terapie s infuzí autologních krvetvorných buněk – minimálně 60 dní
   8. Hematopoetický růstový faktor – minimálně 14 dní

10. Má adekvátní hematologické (kostní dřeň [BM] a koagulační faktory), renální a jaterní funkce, jak je definováno níže:

    1. Hemoglobin ≥9 g/dl
    2. Krevní destičky ≥75 000/mm3 (≥75 × 10^9/L)
    3. ANC ≥750/mm3 (≥0,75 × 10^9/L)
    4. PT < 1,5 ULN
    5. PTT < 1,5 ULN
    6. Kreatinin < 2,0 ULN
    7. Konjugovaný bilirubin < 1,5 × ULN
    8. AST <3 × ULN I. ALT <3 × ULN POZNÁMKA: Pro stanovení kritérií způsobilosti by měly být použity laboratorní výsledky získané během screeningu. V situacích, kdy jsou laboratorní výsledky mimo povolené rozmezí, může zkoušející znovu otestovat subjekt a následný výsledek screeningu v rámci rozmezí může být použit k určení způsobilosti subjektu.
11. Subjekty s anamnézou hepatitidy B nebo C jsou způsobilé za podmínky, že subjekty mají adekvátní jaterní funkce, jak je definováno v protokolu, a jsou negativní na povrchový antigen hepatitidy B a/nebo mají nedetekovatelnou HCV RNA.
12. Má QT interval korigovaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) ≤480 ms
13. Subjekt musí mít pravidelné stolice (minimálně 1 stolice každý den nebo obden; ne více než 3 stolice denně) po dobu posledních 2 týdnů bez průjmu (>4 stolice za den) nebo zácpy (méně než 3 stolice za den) pohyby za 1 týden). Žádná známá anamnéza onemocnění nebo syndromu, který ovlivňuje funkci střev (např. syndrom dráždivého tračníku, zánětlivé onemocnění střev, ulcerózní kolitida atd.), fekální inkontinence a žádná anamnéza významné zácpy vyvolané opioidy během posledních 3 měsíců
14. Subjekt musí mít schopnost pravidelně močit bez aktuálních známek močové inkontinence, retence moči, nekorigovaných vrozených vad, které interferují s normální funkcí močového systému, chronických infekcí močových cest nebo jiných stavů, které mohou interferovat s normálním vyprazdňováním močového měchýře. V posledních 3 měsících žádná obstrukční uropatie, operace postihující močový systém (např. radikální prostatektomie, TURP atd.), infekce močových cest. Jedinci se solitární ledvinou jsou ze studie vyloučeni

15. Muži se musí zdržet darování spermií počínaje plánovanou první dávkou studovaného léčiva až do 30 dnů po poslední dávce studovaného léčiva. Muži s partnerkou ve fertilním věku musí být vazektomizováni nebo musí zůstat abstinenti nebo používat kondom, jak je definováno v části 8.3.8, počínaje plánovanou první dávkou studovaného léčiva do 30 dnů po poslední dávce studovaného léčiva. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce. Partnerky mužských subjektů, které jsou v plodném věku, musí také dodržovat jednu z následujících podmínek:

    • Umístění nitroděložního tělíska nebo nitroděložního systému.
    • Zavedené používání perorální, injekční nebo implantované hormonální antikoncepce.
    • Perorální antikoncepce pouze progesteron, kde inhibice ovulace není primárním mechanismem účinku.

Kritéria vyloučení:

Do této studie NESMÍ být zapsáni subjekty splňující JAKÉKOLI z následujících kritérií:

1. Účastnil se studie, ve které byl [14C] podáván během posledních 6 měsíců před screeningem pro tuto studii
2. Má CNS nebo leptomeningeální metastázy
3. Měl předchozí malignitu jinou než malignity ve studii Výjimka: Subjekt, který byl bez onemocnění po dobu 3 let, nebo subjekt s anamnézou kompletně resekované nemelanomové rakoviny kůže nebo úspěšně léčený in situ karcinom, je způsobilý.
4. Prodělal větší chirurgický zákrok do 3 týdnů před zařazením POZNÁMKA: Menší chirurgický zákrok (např. malá biopsie, zavedení centrálního žilního katétru) je povolen do 3 týdnů před zařazením
5. není ochoten vyloučit grapefruitový džus, sevillské pomeranče a grapefruity ze stravy a všechny potraviny, které toto ovoce obsahují, od okamžiku zápisu do studie až po dobu studia
6. má kardiovaskulární poruchu, anamnézu městnavého srdečního selhání vyššího než NYHA třídy II nekontrolovanou arteriální hypertenzi, nestabilní anginu pectoris, infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu během 6 měsíců před plánovanou první dávkou tazemetostatu; nebo ventrikulární srdeční arytmie vyžadující lékařské ošetření
7. Subjekty užívající léky, o kterých je známo, že jsou silnými induktory/inhibitory CYP3A4 (včetně třezalky tečkované), 14 dní před první dávkou studovaných léků (viz http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm0804 .htm; nebo http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ seznam silných induktorů a inhibitorů CYP3A4).
8. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
9. Je imunokompromitovaný, včetně subjektů se známou anamnézou infekce virem lidské imunodeficience (HIV)
10. Má známou anamnézu chronické infekce virem hepatitidy B (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B) nebo virem hepatitidy C (detekovatelná HCV RNA)

11. Měl žilní trombózu nebo plicní embolii během 3 měsíců před zařazením do studie.

    POZNÁMKA: Pro tuto studii jsou způsobilí jedinci s anamnézou hluboké žilní trombózy > 3 měsíce před zařazením do studie, kteří jsou na antikoagulační léčbě nízkomolekulárním heparinem.

12. Má známou přecitlivělost na kteroukoli složku studovaného léku
13. Není schopen užívat perorálně léky, malabsorpční syndrom nebo jakýkoli jiný nekontrolovaný gastrointestinální stav (např. nevolnost, průjem nebo zvracení), které by mohly zhoršit biologickou dostupnost studovaného léku
14. Má nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně mimo jiné nekontrolované infekce nebo psychiatrické nemoci/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
15. není ochoten dodržovat kritéria antikoncepce od okamžiku zařazení do studie do alespoň 30 dnů po poslední dávce studovaného léku
16. Klinická anamnéza, současný alkohol (etanol) nebo nezákonné užívání drog, které podle úsudku zkoušejícího naruší schopnost subjektu dodržovat dávkovací schéma a protokolem specifikovaná hodnocení
17. Krvácení v anamnéze (tj. hemoptýza, hematurie, ztráta krve GI, epistaxe nebo jiné krvácení vyšší než 1. stupně podle Common Terminology Criteria National Cancer Institute verze 4.0 [NCI-CTC v4.0]) během 1 měsíce před zahájením léčby nebo jakékoli klinické příznaky současného aktivního krvácení