Estudo aberto, multicêntrico, de duas partes, Ph1 para caracterizar as farmacocinéticas de uma microdose intravenosa de [14C]-tazemetostat (EPZ 6438) e o ADME de uma dose oral marcada com [14C] de tazemetostat em indivíduos Com linfomas de células B ou tumores sólidos Adv

Critério de inclusão:

1. Homem ≥ 18 anos de idade no momento do consentimento
2. Mulher ≥ 18 anos de idade no momento do consentimento e sem potencial para engravidar. Uma mulher é considerada sem potencial para engravidar se ela atingiu um estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) ou foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção dos ovários e/ou útero). Observação: o estado pós-menopausa será confirmado com o teste de FSH concluído durante o período de triagem.
3. Tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
4. Tem uma expectativa de vida de > 3 meses

5. Tem Linfomas de células B confirmados histologicamente, incluindo, entre outros, linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma primário de células B do mediastino (PMBCL), linfoma de zona marginal (MZL), linfoma de células do manto ( MCL) ou linfoma de Hodgkin (LH) e tem doença recidivante ou refratária seguindo pelo menos duas linhas de terapia padrão anterior, incluindo alquilador/antraciclina (a menos que a quimioterapia baseada em antraciclina seja contraindicada)/terapia baseada em anti-CD20 (R-CHOP, rituximabe, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina e prednisolona ou dexametasona, ou equivalente para linfoma não-Hodgkin), E deve ser considerado incapaz de se beneficiar da intensificação do tratamento com transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (ASCT), conforme definido pelo atendimento de pelo menos um dos os seguintes critérios:

   • Recaída após, ou refratária a, ASCT anterior
   • Não atingiu pelo menos uma resposta parcial a um regime de resgate padrão (por exemplo, R-ICE, rituximabe, ifosfamida, carboplatina, etoposido ou R-DHAP, rituximabe, dexametasona, citarabina, cisplatina)
   • Inelegível para tratamento de intensificação devido à idade ou comorbidade significativa
   • Inelegível para tratamento de intensificação devido à falha em mobilizar um número aceitável de células-tronco hematopoiéticas
   • Tratamento de intensificação recusado e/ou ASCT

   OU

6. Tumor sólido avançado ou metastático confirmado histologicamente e/ou citologicamente que progrediu após tratamento com terapias aprovadas ou para o qual não há terapias padrão disponíveis
7. Pode ter doença avaliável ou mensurável
8. Todas as toxicidades clinicamente significativas relacionadas ao tratamento anterior (ou seja, quimioterapia, imunoterapia, radioterapia) resolveram para ≤ Grau 1 por CTCAE, versão 4.03 ou estão clinicamente estáveis, no momento do consentimento

9. Tempo entre a última dose da terapia mais recente e a primeira dose do medicamento do estudo:

   1. Quimioterapia: citotóxica - pelo menos 21 dias
   2. Quimioterapia: nitrosureias - pelo menos 6 semanas
   3. Quimioterapia: não citotóxica (ex. inibidor de moléculas pequenas) - pelo menos 14 dias
   4. Anticorpo(s) monoclonal(is) - pelo menos 28 dias
   5. Imunoterapia (por ex. vacina tumoral) - pelo menos 28 dias
   6. Radioterapia (RT) - pelo menos 21 dias para radiocirurgia estereotáxica, pelo menos 12 semanas para cranioespinal, ≥50% de radiação da pelve ou irradiação total do corpo
   7. Terapia de alta dose com infusão autóloga de células hematopoiéticas - pelo menos 60 dias
   8. Fator de crescimento hematopoiético - pelo menos 14 dias

10. Tem função hematológica (medula óssea [BM] e fatores de coagulação), renal e hepática adequados, conforme definido pelos critérios abaixo:

    1. Hemoglobina ≥9 g/dL
    2. Plaquetas ≥75.000/mm3 (≥75 × 10^9/L)
    3. ANC ≥750/mm3 (≥0,75 × 10^9/L)
    4. PT < 1,5 LSN
    5. PTT < 1,5 LSN
    6. Creatinina < 2,0 LSN
    7. Bilirrubina conjugada < 1,5 × LSN
    8. AST <3 × LSN I. ALT <3 × LSN OBSERVAÇÃO: Os resultados laboratoriais obtidos durante a triagem devem ser usados ​​para determinar os critérios de elegibilidade. Em situações em que os resultados laboratoriais estão fora do intervalo permitido, o investigador pode testar novamente o sujeito e o resultado subsequente da triagem dentro do intervalo pode ser usado para determinar a elegibilidade do sujeito
11. Indivíduos com histórico de hepatite B ou C são elegíveis na condição de que os indivíduos tenham função hepática adequada conforme definido no protocolo e sejam negativos para o antígeno de superfície da hepatite B e/ou tenham HCV RNA indetectável.
12. Tem um intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) ≤480 mseg
13. O indivíduo deve ter movimentos intestinais regulares (mínimo de 1 evacuação todos os dias ou em dias alternados; não mais que 3 evacuações por dia) nas últimas 2 semanas sem diarreia (> 4 evacuações por dia) ou constipação (menos de 3 evacuações movimentos em 1 semana). Nenhum histórico médico conhecido de uma doença ou síndrome que afete a função intestinal (por exemplo, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, etc.), incontinência fecal e nenhum histórico de constipação significativa induzida por opioides nos últimos 3 meses
14. O indivíduo deve ter a capacidade de urinar regularmente sem nenhuma evidência atual de incontinência urinária, retenção urinária, defeitos congênitos não corrigidos que interfiram na função normal do sistema urinário, infecções crônicas do trato urinário ou outras condições que possam interferir no esvaziamento normal da bexiga. Nos últimos 3 meses, sem uropatia obstrutiva, cirurgia afetando o sistema urinário (por exemplo, prostatectomia radical, RTU, etc.), infecção do trato urinário. Indivíduos com rim único são excluídos do estudo

15. Indivíduos do sexo masculino devem abster-se de doar esperma a partir da primeira dose planejada do medicamento do estudo até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. Indivíduos do sexo masculino com uma parceira em idade fértil devem ser vasectomizados, ou permanecer abstinentes ou usar preservativo conforme definido na Seção 8.3.8, começando na primeira dose planejada do medicamento do estudo até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis. As parceiras femininas de indivíduos do sexo masculino com potencial para engravidar também devem aderir a um dos seguintes:

    • Colocação de um dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino.
    • Uso estabelecido de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados.
    • Contracepção oral apenas com progesterona, onde a inibição da ovulação não é o principal modo de ação.

Critério de exclusão:

Os indivíduos que atendem a QUALQUER um dos seguintes critérios NÃO devem ser incluídos neste estudo:

1. Participou de um estudo no qual [14C] foi administrado nos últimos 6 meses antes da triagem para este estudo
2. Tem SNC ou metástase leptomeníngea
3. Teve uma malignidade anterior diferente das malignidades em estudo Exceção: Indivíduo que está livre de doença há 3 anos, ou um indivíduo com histórico de câncer de pele não melanoma completamente ressecado ou carcinoma in situ tratado com sucesso são elegíveis
4. Fez uma cirurgia de grande porte nas 3 semanas anteriores à inscrição OBSERVAÇÃO: Cirurgias menores (por exemplo, biópsia de pequeno porte, colocação de cateter venoso central) são permitidas nas 3 semanas anteriores à inscrição
5. Não está disposto a excluir suco de toranja, laranjas de Sevilha e toranja da dieta e todos os alimentos que contenham essas frutas desde o momento da inscrição até o estudo
6. Tem insuficiência cardiovascular, história de insuficiência cardíaca congestiva superior a NYHA Classe II hipertensão arterial não controlada, angina instável, enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos 6 meses anteriores à primeira dose planeada de tazemetostat; ou arritmia cardíaca ventricular que requer tratamento médico
7. Indivíduos tomando medicamentos que são indutores/inibidores potentes do CYP3A4 (incluindo erva de São João) 14 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo (consulte http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm080499 .htm; ou http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ para uma lista de potentes indutores e inibidores do CYP3A4).
8. Tem uma infecção ativa que requer tratamento sistêmico
9. É imunocomprometido, incluindo indivíduos com histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
10. Tem história conhecida de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (positivo para o antígeno de superfície da hepatite B) ou pelo vírus da hepatite C (RNA do HCV detectável)

11. Teve uma trombose venosa ou embolia pulmonar nos 3 meses anteriores à inscrição no estudo.

    NOTA: Indivíduos com histórico de trombose venosa profunda >3 meses antes da inclusão no estudo que estão em terapia anticoagulante com heparina de baixo peso molecular são elegíveis para este estudo.

12. Tem hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do medicamento do estudo
13. É incapaz de tomar medicamentos orais, síndrome de má absorção ou qualquer outra condição gastrointestinal descontrolada (por exemplo, náusea, diarreia ou vômito) que possa prejudicar a biodisponibilidade do medicamento em estudo
14. Tem uma doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção não controlada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
15. Não está disposto a aderir aos critérios de contracepção desde o momento da inscrição no estudo até pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo
16. Histórico clínico, uso atual de álcool (etanol) ou drogas ilícitas que, no julgamento do investigador, interferirão na capacidade do sujeito de cumprir o esquema de dosagem e as avaliações especificadas pelo protocolo
17. Uma história de sangramento (isto é, hemoptise, hematúria, perda de sangue GI, epistaxe ou outros com grau maior que 1 de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria Versão 4.0 [NCI-CTC v4.0]) dentro de 1 mês antes do início da terapia ou quaisquer indicações clínicas de sangramento ativo atual