Estudio abierto, multicéntrico, de dos partes, Ph1 para caracterizar las farmacocinéticas de una microdosis intravenosa de [14C]-tazemetostat (EPZ 6438) y el ADME de una dosis oral marcada con [14C] de tazemetostat en sujetos Con linfomas de células B o tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Hombre ≥ 18 años de edad en el momento del consentimiento
2. Mujer ≥ 18 años de edad en el momento del consentimiento y sin capacidad de procrear. Se considera que una mujer no está en edad fértil si ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) o se ha sometido a una esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero). Nota: el estado posmenopáusico se confirmará con la prueba de FSH completada durante el período de selección.
3. Tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2
4. Tiene una esperanza de vida > 3 meses

5. Tiene O BIEN linfomas de células B confirmados histológicamente, incluidos, entre otros, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células B mediastínico primario (PMBCL), linfoma de la zona marginal (MZL), linfoma de células del manto ( LCM) o linfoma de Hodgkin (LH) y tiene enfermedad recidivante o refractaria después de al menos dos líneas de terapia estándar previa, incluido alquilante/antraciclina (a menos que la quimioterapia basada en antraciclina esté contraindicada)/terapia basada en anti-CD20 (R-CHOP, rituximab, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y prednisolona o dexametasona, o equivalente para el linfoma no Hodgkin), Y debe considerarse incapaz de beneficiarse del tratamiento de intensificación con trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (ASCT, por sus siglas en inglés), según lo definido por cumplir con al menos uno de los siguientes criterios:

   • Recidivante posterior a, o refractario a, ASCT anterior
   • No logró al menos una respuesta parcial a un régimen de rescate estándar (p. ej., R-ICE, rituximab, ifosfamida, carboplatino, etopósido o R-DHAP, rituximab, dexametasona, citarabina, cisplatino)
   • No elegible para tratamiento de intensificación debido a la edad o comorbilidad significativa
   • No elegible para el tratamiento de intensificación debido a la falta de movilización de un número aceptable de células madre hematopoyéticas
   • Rechazo del tratamiento de intensificación y/o ASCT

   O

6. Tumor sólido avanzado o metastásico confirmado histológica y/o citológicamente que ha progresado después del tratamiento con terapias aprobadas o para el cual no hay terapias estándar disponibles
7. Puede tener una enfermedad evaluable o medible
8. Todas las toxicidades clínicamente significativas relacionadas con el tratamiento previo (es decir, quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia) se han resuelto a ≤ Grado 1 según CTCAE, versión 4.03 o son clínicamente estables, en el momento del consentimiento

9. Tiempo entre la última dosis de la última terapia y la primera dosis del fármaco del estudio:

   1. Quimioterapia: citotóxica - al menos 21 días
   2. Quimioterapia: nitrosureas - al menos 6 semanas
   3. Quimioterapia: no citotóxica (p. inhibidor de molécula pequeña) - al menos 14 días
   4. Anticuerpo(s) monoclonal(es) - al menos 28 días
   5. inmunoterapia (por ej. vacuna contra el tumor) - al menos 28 días
   6. Radioterapia (RT): al menos 21 días para radiocirugía estereotáctica, al menos 12 semanas para craneoespinal, ≥50 % de radiación de la pelvis o radiación corporal total
   7. Terapia de dosis alta con infusión de células hematopoyéticas autólogas - al menos 60 días
   8. Factor de crecimiento hematopoyético - al menos 14 días

10. Tiene una función hematológica (médula ósea [MO] y factores de coagulación), renal y hepática adecuada, según lo definido por los siguientes criterios:

    1. Hemoglobina ≥9 g/dL
    2. Plaquetas ≥75.000/mm3 (≥75 × 10^9/L)
    3. RAN ≥750/mm3 (≥0,75 × 10^9/L)
    4. PT< 1.5 LSN
    5. PTT< 1.5 LSN
    6. Creatinina < 2,0 ULN
    7. Bilirrubina conjugada < 1,5 × LSN
    8. AST <3 × ULN I. ALT <3 × ULN NOTA: Los resultados de laboratorio obtenidos durante la selección deben usarse para determinar los criterios de elegibilidad. En situaciones en las que los resultados de laboratorio estén fuera del rango permitido, el investigador puede volver a evaluar al sujeto y el resultado posterior de la evaluación dentro del rango puede usarse para determinar la elegibilidad del sujeto.
11. Los sujetos con antecedentes de hepatitis B o C son elegibles con la condición de que los sujetos tengan una función hepática adecuada como se define en el protocolo y sean negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B y/o tengan ARN del VHC indetectable.
12. Tiene un intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) ≤480 mseg
13. El sujeto debe tener deposiciones regulares (mínimo de 1 deposición diaria o cada dos días; no más de 3 deposiciones por día) durante las últimas 2 semanas sin diarrea (>4 deposiciones por día) o estreñimiento (menos de 3 deposiciones por día). movimientos en 1 semana). Sin antecedentes médicos conocidos de una enfermedad o síndrome que afecte la función intestinal (p. ej., síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, etc.), incontinencia fecal y sin antecedentes de estreñimiento significativo inducido por opioides en los últimos 3 meses
14. El sujeto debe tener la capacidad de orinar regularmente sin evidencia actual de incontinencia urinaria, retención urinaria, defectos congénitos no corregidos que interfieren con la función normal del sistema urinario, infecciones crónicas del tracto urinario u otras afecciones que puedan interferir con el vaciado normal de la vejiga urinaria. En los últimos 3 meses, sin uropatía obstructiva, cirugía que afecte el sistema urinario (por ejemplo, prostatectomía radical, RTUP, etc.), infección del tracto urinario. Los sujetos con riñón único están excluidos del estudio.

15. Los sujetos masculinos deben abstenerse de donar esperma a partir de la primera dosis planificada del fármaco del estudio hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Los sujetos masculinos con una pareja femenina en edad fértil deben someterse a una vasectomía, permanecer abstinentes o usar un condón como se define en la Sección 8.3.8, comenzando con la primera dosis planificada del fármaco del estudio hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Las parejas femeninas de sujetos masculinos en edad fértil también deben cumplir con uno de los siguientes:

    • Colocación de un dispositivo intrauterino o sistema intrauterino.
    • Uso establecido de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados.
    • Anticoncepción oral de progesterona sola, donde la inhibición de la ovulación no es el principal modo de acción.

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan CUALQUIERA de los siguientes criterios NO deben inscribirse en este estudio:

1. Ha participado en un estudio en el que se administró [14C] en los últimos 6 meses antes de la selección para este estudio
2. Tiene metástasis en el SNC o leptomeníngeas
3. Ha tenido una neoplasia maligna anterior distinta de las neoplasias malignas en estudio Excepción: Los sujetos que han estado libres de enfermedad durante 3 años, o un sujeto con antecedentes de un cáncer de piel no melanoma completamente resecado o un carcinoma in situ tratado con éxito son elegibles
4. Se ha sometido a una cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción NOTA: Se permite la cirugía menor (p. ej., biopsia menor, colocación de un catéter venoso central) dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción
5. No está dispuesto a excluir el jugo de toronja, las naranjas de Sevilla y la toronja de la dieta y todos los alimentos que contienen esas frutas desde el momento de la inscripción hasta el estudio.
6. Tiene deterioro cardiovascular, antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la NYHA, hipertensión arterial no controlada, angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores a la primera dosis planificada de tazemetostat; o arritmia cardíaca ventricular que requiere tratamiento médico
7. Sujetos que toman medicamentos que son inductores/inhibidores potentes conocidos de CYP3A4 (incluida la hierba de San Juan) desde 14 días antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio (consulte http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm080499 .htm o http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ para obtener una lista de potentes inductores e inhibidores de CYP3A4).
8. Tiene una infección activa que requiere tratamiento sistémico.
9. Está inmunocomprometido, incluidos sujetos con antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
10. Tiene antecedentes conocidos de infección crónica por el virus de la hepatitis B (antigeno de superficie de la hepatitis B positivo) o por el virus de la hepatitis C (ARN del VHC detectable)

11. Ha tenido una trombosis venosa o una embolia pulmonar en los 3 meses anteriores a la inscripción en el estudio.

    NOTA: Los sujetos con antecedentes de trombosis venosa profunda > 3 meses antes de la inscripción en el estudio que están en terapia de anticoagulación con heparina de bajo peso molecular son elegibles para este estudio.

12. Tiene hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del fármaco del estudio.
13. No puede tomar medicamentos orales, síndrome de malabsorción o cualquier otra afección gastrointestinal no controlada (p. ej., náuseas, diarrea o vómitos) que podría afectar la biodisponibilidad del fármaco del estudio.
14. Tiene una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, una infección no controlada o una enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
15. No está dispuesto a cumplir con los criterios de anticoncepción desde el momento de la inscripción en el estudio hasta al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
16. Antecedentes clínicos, uso actual de alcohol (etanol) o drogas ilícitas que, a juicio del investigador, interferirán con la capacidad del sujeto para cumplir con el programa de dosificación y las evaluaciones especificadas en el protocolo.
17. Antecedentes de sangrado (es decir, hemoptisis, hematuria, pérdida de sangre GI, epistaxis u otros con un grado superior a 1 según los criterios de terminología común del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.0 [NCI-CTC v4.0]) dentro de 1 mes antes de comenzar la terapia o cualquier indicación clínica de sangrado activo actual