Åbent, multicenter, todelt, Ph1-studie til karakterisering af PK'erne af en intravenøs mikrodosis af [14C]-Tazemetostat (EPZ 6438) og ADME af en oral [14C]-mærket dosis af Tazemetostat i forsøgspersoner Med B-celle lymfomer eller Adv solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Mand ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke
2. Kvinde ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke og ikke-fertil. En kvinde anses for at være i ikke-fertil alder, hvis hun har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) eller har gennemgået kirurgisk sterilisation (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder). Bemærk: Postmenopausal tilstand vil blive bekræftet med FSH-test udført i løbet af screeningsperioden.
3. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2
4. Har en forventet levetid på >3 måneder

5. Har ENTEN histologisk bekræftede B-celle lymfomer inklusive men ikke begrænset til diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), follikulært lymfom (FL), primært mediastinalt B-celle lymfom (PMBCL), marginal zone lymfom (MZL), mantelcellelymfom ( MCL), eller Hodgkin-lymfom (HL) og har recidiverende eller refraktær sygdom efter mindst to linjers tidligere standardbehandling, inklusive alkylator/antracyklin (medmindre antracyklinbaseret kemoterapi er kontraindiceret)/anti-CD20-baseret behandling (R-CHOP, rituximab, doxorubicin, cyclophosphamid, vincristin og prednisolon eller dexamethason eller tilsvarende for non-Hodgkin lymfom), OG må anses for ude af stand til at drage fordel af intensiveringsbehandling med autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (ASCT) , som defineret ved at opfylde mindst én af følgende kriterier:

   • Tilbagefald efter eller refraktær overfor tidligere ASCT
   • Opnåede ikke i det mindste et delvist respons på en standard salvage-kur (f.eks. R-ICE, rituximab, ifosfamid, carboplatin, etoposid eller R-DHAP, rituximab, dexamethason, cytarabin, cisplatin)
   • Ikke berettiget til intensiveringsbehandling på grund af alder eller betydelig komorbiditet
   • Ikke berettiget til intensiveringsbehandling på grund af manglende mobilisering af et acceptabelt antal hæmatopoietiske stamceller
   • Afvist intensiveringsbehandling og/eller ASCT

   ELLER

6. Histologisk og/eller cytologisk bekræftet fremskreden eller metastatisk solid tumor, der er udviklet efter behandling med godkendte terapier, eller for hvilke der ikke findes standardterapier
7. Kan have evaluerbar eller målbar sygdom
8. Har al tidligere behandling (dvs. kemoterapi, immunterapi, stråleterapi) relaterede klinisk signifikante toksiciteter forsvundet til ≤ Grad 1 pr. CTCAE, version 4.03 eller er klinisk stabile på tidspunktet for samtykke

9. Tid mellem den sidste dosis af den seneste behandling og den første dosis af undersøgelseslægemidlet:

   1. Kemoterapi: cytotoksisk - mindst 21 dage
   2. Kemoterapi: nitrourea - mindst 6 uger
   3. Kemoterapi: ikke-cytotoksisk (f.eks. lille molekyle inhibitor) - mindst 14 dage
   4. Monoklonalt antistof (er) - mindst 28 dage
   5. Immunterapi (f.eks. tumorvaccine) - mindst 28 dage
   6. Strålebehandling (RT) - mindst 21 dage for stereotaktisk strålekirurgi, mindst 12 uger for kraniospinal, ≥50 % bestråling af bækken eller bestråling af hele kroppen
   7. Højdosisbehandling med autolog hæmatopoietisk celleinfusion - mindst 60 dage
   8. Hæmatopoietisk vækstfaktor - mindst 14 dage

10. Har tilstrækkelig hæmatologisk (knoglemarv [BM] og koagulationsfaktorer), nyre- og leverfunktion som defineret af nedenstående kriterier:

    1. Hæmoglobin ≥9 g/dL
    2. Blodplade ≥75.000/mm3 (≥75 × 10^9/L)
    3. ANC ≥750/mm3 (≥0,75 × 10^9/L)
    4. PT< 1,5 ULN
    5. PTT< 1,5 ULN
    6. Kreatinin < 2,0 ULN
    7. Konjugeret bilirubin < 1,5 × ULN
    8. AST <3 × ULN I. ALT <3 × ULN BEMÆRK: Laboratorieresultater opnået under screening bør bruges til at bestemme berettigelseskriterier. I situationer, hvor laboratorieresultater er uden for det tilladte område, kan investigator genteste forsøgspersonen, og det efterfølgende screeningsresultat inden for rækkevidde kan bruges til at bestemme forsøgspersonens berettigelse
11. Forsøgspersoner med en historie med hepatitis B eller C er kvalificerede på betingelse af, at forsøgspersoner har tilstrækkelig leverfunktion som defineret i protokollen og er hepatitis B overfladeantigen-negative og/eller har ikke-detekterbart HCV-RNA.
12. Har et QT-interval korrigeret med Fridericias formel (QTcF) ≤480 msek.
13. Forsøgspersonen skal have regelmæssig afføring (minimum 1 afføring hver dag eller hver anden dag; højst 3 afføringer om dagen) i de sidste 2 uger uden diarré (>4 afføringer om dagen) eller forstoppelse (færre end 3 afføringer pr. dag) bevægelser på 1 uge). Ingen kendt sygehistorie med en sygdom eller syndrom, der påvirker tarmfunktionen (f.eks. irritabel tyktarm, inflammatorisk tarmsygdom, colitis ulcerosa osv.), fækal inkontinens og ingen historie med signifikant opioid-induceret forstoppelse inden for de seneste 3 måneder
14. Forsøgspersonen skal have evnen til regelmæssigt at tømme urin uden aktuelt tegn på urininkontinens, urinretention, ukorrigerede medfødte defekter, der forstyrrer normal urinvejsfunktion, kroniske urinvejsinfektioner eller andre tilstande, der kan forstyrre normal urinblæretømning. I de seneste 3 måneder, ingen obstruktiv uropati, kirurgi, der påvirker urinsystemet (f.eks. radikal prostatektomi, TURP osv.), urinvejsinfektion. Forsøgspersoner med solitære nyrer er udelukket fra undersøgelsen

15. Mandlige forsøgspersoner skal afstå fra at donere sæd fra den planlagte første dosis af forsøgslægemidlet indtil 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Mandlige forsøgspersoner med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal vasektomeres eller forblive abstinent eller bruge kondom som defineret i afsnit 8.3.8, begyndende med den planlagte første dosis af forsøgslægemidlet indtil 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder. Kvindelige partnere til mandlige forsøgspersoner, der er i den fødedygtige alder, skal også overholde en af ​​følgende:

    • Placering af en intrauterin enhed eller intrauterint system.
    • Etableret brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder.
    • Progesteron kun oral prævention, hvor hæmning af ægløsning ikke er den primære virkemåde.

Ekskluderingskriterier:

Emner, der opfylder NOGEN af følgende kriterier, må IKKE tilmeldes denne undersøgelse:

1. Har deltaget i en undersøgelse, hvor [14C] blev administreret inden for de sidste 6 måneder forud for screening for denne undersøgelse
2. Har CNS eller leptomeningeal metastase
3. Har tidligere haft en anden malignitet end de maligne sygdomme, der er undersøgt. Undtagelse: Forsøgsperson, der har været sygdomsfri i 3 år, eller et forsøgsperson med en historie med en fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft eller med succes behandlet in situ carcinom er berettiget
4. Har haft en større operation inden for 3 uger før tilmelding BEMÆRK: Mindre operation (f.eks. mindre biopsi, central venekateterplacering) er tilladt inden for 3 uger før tilmelding
5. Er ikke villig til at udelukke grapefrugtjuice, Sevilla-appelsiner og grapefrugt fra kosten og alle fødevarer, der indeholder disse frugter fra tidspunktet for indskrivning til studietiden
6. Har kardiovaskulær svækkelse, historie med kongestiv hjerteinsufficiens større end NYHA klasse II ukontrolleret arteriel hypertension, ustabil angina, myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 6 måneder før den planlagte første dosis af tazemetostat; eller ventrikulær hjertearytmi, der kræver medicinsk behandling
7. Forsøgspersoner, der tager medicin, der er kendte potente CYP3A4-inducere/hæmmere (inklusive perikon) fra 14 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin (se http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm0804 .htm; eller http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ for en liste over potente CYP3A4-inducere og -hæmmere).
8. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk behandling
9. Er immunkompromitteret, herunder forsøgspersoner med kendt historie med infektion med humant immundefektvirus (HIV)
10. Har kendt historie med kronisk infektion med hepatitis B-virus (hepatitis B-overfladeantigenpositiv) eller hepatitis C-virus (påviselig HCV-RNA)

11. Har haft en venøs trombose eller lungeemboli inden for de 3 måneder forud for studieoptagelse.

    BEMÆRK: Forsøgspersoner med en anamnese med dyb venetrombose >3 måneder før studieindskrivning, som er i antikoaguleringsterapi med lavmolekylært heparin, er kvalificerede til denne undersøgelse.

12. Har kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i undersøgelseslægemidlet
13. Er ude af stand til at tage oral medicin, malabsorptionssyndrom eller enhver anden ukontrolleret gastrointestinal tilstand (f.eks. kvalme, diarré eller opkastning), der kan forringe biotilgængeligheden af ​​studielægemidlet
14. Har en ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
15. Er uvillig til at overholde præventionskriterier fra tidspunktet for optagelse i undersøgelsen til mindst 30 dage efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
16. Klinisk historie, aktuel alkohol (ethanol) eller ulovligt stofbrug, som efter investigators vurdering vil forstyrre forsøgspersonens evne til at overholde doseringsplanen og protokolspecificerede evalueringer
17. En historie med blødning (dvs. hæmoptyse, hæmaturi, GI-blodtab, epistaxis eller andre med mere end grad 1 i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria Version 4.0 [NCI-CTC v4.0]) inden for 1 måned før påbegyndelse af behandlingen eller eventuelle kliniske indikationer på aktuel aktiv blødning