Étude ouverte, multicentrique, en deux parties, Ph1 pour caractériser les PK d'une micro-dose intraveineuse de [14C]-Tazemetostat (EPZ 6438) et l'ADME d'une dose orale de [14C]-étiqueté de Tazemetostat chez des sujets Avec lymphomes à cellules B ou tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. Homme ≥ 18 ans au moment du consentement
2. Femme ≥ 18 ans au moment du consentement et en âge de procréer. Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle a atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) ou a subi une stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus). Remarque : L'état postménopausique sera confirmé par un test FSH effectué pendant la période de dépistage.
3. A un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
4. A une espérance de vie > 3 mois

5. A SOIT des lymphomes à cellules B histologiquement confirmés, y compris, mais sans s'y limiter, un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), un lymphome folliculaire (FL), un lymphome médiastinal primitif à cellules B (PMBCL), un lymphome de la zone marginale (MZL), un lymphome à cellules du manteau ( MCL), ou un lymphome de Hodgkin (LH) et a une maladie récidivante ou réfractaire après au moins deux lignes de traitement standard antérieur, y compris alkylateur/anthracycline (sauf si la chimiothérapie à base d'anthracycline est contre-indiquée)/thérapie à base d'anti-CD20 (R-CHOP, rituximab, doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine et prednisolone ou dexaméthasone, ou équivalent pour le lymphome non hodgkinien), ET doit être considéré comme incapable de bénéficier d'un traitement d'intensification par greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (GCSA), tel que défini par la satisfaction d'au moins une des les critères suivants :

   • Rechute après ou réfractaire à une ASCT précédente
   • N'a pas obtenu au moins une réponse partielle à un régime de sauvetage standard (par exemple, R-ICE, rituximab, ifosfamide, carboplatine, étoposide ou R-DHAP, rituximab, dexaméthasone, cytarabine, cisplatine)
   • Inéligible au traitement d'intensification en raison de l'âge ou d'une comorbidité importante
   • Inéligible au traitement d'intensification en raison de l'incapacité à mobiliser un nombre acceptable de cellules souches hématopoïétiques
   • Refus de traitement d'intensification et/ou ASCT

   OU

6. Tumeur solide avancée ou métastatique confirmée histologiquement et/ou cytologiquement qui a progressé après un traitement avec des thérapies approuvées ou pour laquelle il n'existe pas de thérapies standard disponibles
7. Peut avoir une maladie évaluable ou mesurable
8. Toutes les toxicités cliniquement significatives liées au traitement antérieur (c.-à-d. chimiothérapie, immunothérapie, radiothérapie) se sont-elles résolues à un grade ≤ 1 selon CTCAE, version 4.03 ou sont cliniquement stables, au moment du consentement

9. Délai entre la dernière dose du dernier traitement et la première dose du médicament à l'étude :

   1. Chimiothérapie : cytotoxique - au moins 21 jours
   2. Chimiothérapie : nitrosureas - au moins 6 semaines
   3. Chimiothérapie : non cytotoxique (par ex. inhibiteur à petite molécule) - au moins 14 jours
   4. Anticorp(s) monoclonal(s) - au moins 28 jours
   5. Immunothérapie (par ex. vaccin contre la tumeur) - au moins 28 jours
   6. Radiothérapie (RT) - au moins 21 jours pour la radiochirurgie stéréotaxique, au moins 12 semaines pour la radiochirurgie craniospinale, ≥ 50 % de rayonnement du bassin ou l'irradiation du corps entier
   7. Thérapie à haute dose avec perfusion de cellules hématopoïétiques autologues - au moins 60 jours
   8. Facteur de croissance hématopoïétique - au moins 14 jours

10. A une fonction hématologique (moelle osseuse [MO] et facteurs de coagulation), rénale et hépatique adéquate, telle que définie par les critères ci-dessous :

    1. Hémoglobine ≥9 g/dL
    2. Plaquettes ≥75 000/mm3 (≥75 × 10^9/L)
    3. NAN ≥750/mm3 (≥0,75 × 10^9/L)
    4. PT< 1,5 ULN
    5. PTT< 1,5 ULN
    6. Créatinine < 2,0 LSN
    7. Bilirubine conjuguée < 1,5 × LSN
    8. AST <3 × LSN I. ALT <3 × LSN REMARQUE : Les résultats de laboratoire obtenus lors du dépistage doivent être utilisés pour déterminer les critères d'éligibilité. Dans les situations où les résultats de laboratoire sont en dehors de la plage autorisée, l'investigateur peut retester le sujet et le résultat de dépistage ultérieur dans la plage peut être utilisé pour déterminer l'éligibilité du sujet.
11. Les sujets ayant des antécédents d'hépatite B ou C sont éligibles à condition que les sujets aient une fonction hépatique adéquate telle que définie dans le protocole et qu'ils soient négatifs à l'antigène de surface de l'hépatite B et/ou qu'ils aient un ARN du VHC indétectable.
12. A un intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) ≤480 msec
13. Le sujet doit avoir des selles régulières (minimum de 1 selle tous les jours ou tous les deux jours ; pas plus de 3 selles par jour) au cours des 2 dernières semaines sans diarrhée (> 4 selles par jour) ou constipation (moins de 3 selles mouvements en 1 semaine). Aucun antécédent médical connu de maladie ou de syndrome affectant la fonction intestinale (par exemple, syndrome du côlon irritable, maladie inflammatoire de l'intestin, colite ulcéreuse, etc.), d'incontinence fécale et aucun antécédent de constipation significative induite par les opioïdes au cours des 3 derniers mois
14. Le sujet doit avoir la capacité d'uriner régulièrement sans preuve actuelle d'incontinence urinaire, de rétention urinaire, d'anomalies congénitales non corrigées qui interfèrent avec le fonctionnement normal du système urinaire, d'infections chroniques des voies urinaires ou d'autres conditions pouvant interférer avec la vidange normale de la vessie. Au cours des 3 derniers mois, aucune uropathie obstructive, chirurgie affectant le système urinaire (par exemple, prostatectomie radicale, TURP, etc.), infection des voies urinaires. Les sujets avec un rein unique sont exclus de l'étude

15. Les sujets masculins doivent s'abstenir de donner du sperme à partir de la première dose prévue du médicament à l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets masculins avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent être vasectomisés, ou rester abstinents ou utiliser un préservatif tel que défini à la section 8.3.8, à partir de la première dose prévue du médicament à l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les partenaires féminines de sujets masculins en âge de procréer doivent également respecter l'une des conditions suivantes :

    • Placement d'un dispositif intra-utérin ou d'un système intra-utérin.
    • Utilisation établie de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées.
    • Contraception orale progestérone seule, où l'inhibition de l'ovulation n'est pas le principal mode d'action.

Critère d'exclusion:

Les sujets répondant à AUCUN des critères suivants ne doivent PAS être inscrits à cette étude :

1. A participé à une étude dans laquelle [14C] a été administré au cours des 6 derniers mois avant le dépistage pour cette étude
2. A des métastases du SNC ou leptoméningées
3. A eu une tumeur maligne antérieure autre que les tumeurs malignes à l'étude
4. A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines précédant l'inscription REMARQUE : Une intervention chirurgicale mineure (p.
5. Ne veut pas exclure le jus de pamplemousse, les oranges de Séville et le pamplemousse de l'alimentation et de tous les aliments contenant ces fruits du moment de l'inscription à l'étude
6. A une déficience cardiovasculaire, des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la NYHA, une hypertension artérielle non contrôlée, un angor instable, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant la première dose prévue de tazémétostat ; ou arythmie cardiaque ventriculaire nécessitant un traitement médical
7. Sujets prenant des médicaments qui sont des inducteurs/inhibiteurs puissants connus du CYP3A4 (y compris le millepertuis) à partir de 14 jours avant la première dose de médicaments à l'étude (voir http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm080499 .htm ; ou http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ pour une liste des puissants inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4).
8. A une infection active nécessitant un traitement systémique
9. Est immunodéprimé, y compris les sujets ayant des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
10. A des antécédents connus d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (antigène de surface de l'hépatite B positif) ou le virus de l'hépatite C (ARN du VHC détectable)

11. A eu une thrombose veineuse ou une embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant l'inscription à l'étude.

    REMARQUE : Les sujets ayant des antécédents de thrombose veineuse profonde > 3 mois avant l'inscription à l'étude qui suivent un traitement anticoagulant avec de l'héparine de bas poids moléculaire sont éligibles pour cette étude.

12. A une hypersensibilité connue à l'un des composants du médicament à l'étude
13. Est incapable de prendre des médicaments oraux, un syndrome de malabsorption ou toute autre affection gastro-intestinale non contrôlée (par exemple, nausées, diarrhée ou vomissements) qui pourrait altérer la biodisponibilité du médicament à l'étude
14. A une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection non contrôlée ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
15. Ne veut pas adhérer aux critères de contraception à partir du moment de l'inscription à l'étude jusqu'à au moins 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
16. Antécédents cliniques, consommation actuelle d'alcool (éthanol) ou de drogues illicites qui, de l'avis de l'investigateur, interférera avec la capacité du sujet à se conformer au schéma posologique et aux évaluations spécifiées dans le protocole
17. Antécédents de saignement (c'est-à-dire hémoptysie, hématurie, perte de sang gastro-intestinal, épistaxis ou autres avec un grade supérieur à 1 selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute Version 4.0 [NCI-CTC v4.0]) dans le mois précédant le début du traitement ou toute indication clinique de saignement actif actuel