Open-label, multicenter, tweedelig, Ph1-onderzoek om de farmacokinetiek van een intraveneuze microdosis van [14C]-tazemetostat (EPZ 6438) en de ADME van een orale [14C]-gelabelde dosis tazemetostat bij proefpersonen te karakteriseren Met B-cellymfomen of Adv Solid Tumors

Inclusiecriteria:

1. Man ≥ 18 jaar oud op het moment van toestemming
2. Vrouw ≥ 18 jaar oud op het moment van toestemming en niet vruchtbaar. Een vrouw wordt beschouwd als niet-vruchtbaar als ze een postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥ 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder). Opmerking: de postmenopauzale toestand wordt bevestigd met een FSH-test die tijdens de screeningperiode is voltooid.
3. Heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0, 1 of 2
4. Heeft een levensverwachting van >3 maanden

5. Heeft OFWEL histologisch bevestigde B-cellymfomen, inclusief maar niet beperkt tot diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), folliculair lymfoom (FL), primair mediastinaal B-cellymfoom (PMBCL), marginale zone-lymfoom (MZL), mantelcellymfoom ( MCL), of Hodgkin-lymfoom (HL) en recidiverende of refractaire ziekte heeft na ten minste twee eerdere standaardbehandelingen, waaronder alkylator/anthracycline (tenzij op anthracycline gebaseerde chemotherapie gecontra-indiceerd is)/anti-CD20-gebaseerde therapie (R-CHOP, rituximab, doxorubicine, cyclofosfamide, vincristine en prednisolon of dexamethason, of equivalent voor non-Hodgkin-lymfoom), EN moet worden geacht niet in staat te zijn te profiteren van intensiveringsbehandeling met autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (ASCT), zoals gedefinieerd door te voldoen aan ten minste één van de volgende criteria:

   • Recidiverend na, of ongevoelig voor, eerdere ASCT
   • Bereikte niet ten minste een gedeeltelijke respons op een standaard salvage-regime (bijv. R-ICE, rituximab, ifosfamide, carboplatine, etoposide of R-DHAP, rituximab, dexamethason, cytarabine, cisplatine)
   • Komt niet in aanmerking voor intensiveringsbehandeling vanwege leeftijd of significante comorbiditeit
   • Komt niet in aanmerking voor intensiveringsbehandeling wegens het niet mobiliseren van een acceptabel aantal hematopoëtische stamcellen
   • Intensiveringsbehandeling en/of ASCT geweigerd

   OF

6. Histologisch en/of cytologisch bevestigde gevorderde of gemetastaseerde solide tumor die is gevorderd na behandeling met goedgekeurde therapieën of waarvoor geen standaardtherapieën beschikbaar zijn
7. Kan een evalueerbare of meetbare ziekte hebben
8. Zijn alle eerdere behandelingen (d.w.z. chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie) gerelateerde klinisch significante toxiciteiten opgelost tot ≤ Graad 1 volgens CTCAE, versie 4.03 of zijn klinisch stabiel op het moment van toestemming

9. Tijd tussen de laatste dosis van de laatste therapie en de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

   1. Chemotherapie: cytotoxisch - minimaal 21 dagen
   2. Chemotherapie: nitrosureas - minimaal 6 weken
   3. Chemotherapie: niet-cytotoxisch (bijv. kleinmoleculige remmer) - minimaal 14 dagen
   4. Monoklonaal antilichaam(en) - minimaal 28 dagen
   5. Immunotherapie (bijv. tumorvaccin) - minimaal 28 dagen
   6. Radiotherapie (RT) - ten minste 21 dagen voor stereotactische radiochirurgie, ten minste 12 weken voor craniospinale, ≥50% bestraling van het bekken of totale lichaamsbestraling
   7. Hooggedoseerde therapie met autologe hematopoëtische celinfusie - minimaal 60 dagen
   8. Hematopoëtische groeifactor - minimaal 14 dagen

10. Heeft een adequate hematologische (beenmerg [BM] en stollingsfactoren), nier- en leverfunctie zoals gedefinieerd door onderstaande criteria:

    1. Hemoglobine ≥9 g/dl
    2. Bloedplaatjes ≥75.000/mm3 (≥75 × 10^9/L)
    3. ANC ≥750/mm3 (≥0,75 × 10^9/L)
    4. PT < 1,5 ULN
    5. PTT < 1,5 ULN
    6. Creatinine < 2,0 ULN
    7. Geconjugeerd bilirubine < 1,5 × ULN
    8. ASAT <3 × ULN I. ALAT <3 × ULN OPMERKING: Laboratoriumresultaten verkregen tijdens de screening moeten worden gebruikt om de geschiktheidscriteria te bepalen. In situaties waarin laboratoriumresultaten buiten het toegestane bereik vallen, kan de onderzoeker de proefpersoon opnieuw testen en kan het daaropvolgende screeningresultaat binnen het bereik worden gebruikt om te bepalen of de proefpersoon in aanmerking komt
11. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van Hepatitis B of C komen in aanmerking op voorwaarde dat proefpersonen een adequate leverfunctie hebben zoals gedefinieerd in het protocol en hepatitis B-oppervlakte-antigeennegatief zijn en/of ondetecteerbaar HCV-RNA hebben.
12. Heeft een QT-interval gecorrigeerd door de formule van Fridericia (QTcF) ≤480 msec
13. De proefpersoon moet gedurende de afgelopen 2 weken een regelmatige stoelgang hebben (minimaal 1 stoelgang per dag of om de dag; niet meer dan 3 stoelgangen per dag) zonder diarree (>4 stoelgangen per dag) of obstipatie (minder dan 3 stoelgangen per dag). verplaatsingen in 1 week). Geen bekende medische voorgeschiedenis van een ziekte of syndroom dat de darmfunctie beïnvloedt (bijv. Prikkelbare darmsyndroom, inflammatoire darmaandoening, colitis ulcerosa, etc.), fecale incontinentie en geen voorgeschiedenis van significante door opioïden veroorzaakte obstipatie in de afgelopen 3 maanden
14. De proefpersoon moet in staat zijn om regelmatig te urineren zonder actueel bewijs van urine-incontinentie, urineretentie, niet-gecorrigeerde aangeboren afwijkingen die de normale werking van het urinestelsel verstoren, chronische urineweginfecties of andere aandoeningen die de normale lediging van de urineblaas kunnen verstoren. In de afgelopen 3 maanden geen obstructieve uropathie, operatie aan het urinestelsel (bijv. radicale prostatectomie, TURP, enz.), urineweginfectie. Proefpersonen met een eenzame nier zijn uitgesloten van het onderzoek

15. Mannelijke proefpersonen moeten afzien van het doneren van sperma vanaf de geplande eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannelijke proefpersonen met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd moeten een vasectomie ondergaan, of zich onthouden of een condoom gebruiken zoals gedefinieerd in Sectie 8.3.8, vanaf de geplande eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwelijke partners van mannelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten zich ook houden aan een van de volgende zaken:

    • Plaatsing van een spiraaltje of spiraaltje.
    • Gevestigd gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden.
    • Progesteron alleen orale anticonceptie, waarbij remming van de ovulatie niet het primaire werkingsmechanisme is.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen die aan EEN van de volgende criteria voldoen, mogen NIET worden ingeschreven voor dit onderzoek:

1. Heeft deelgenomen aan een studie waarin [14C] is toegediend in de laatste 6 maanden voorafgaand aan de screening voor deze studie
2. Heeft CZS of leptomeningeale metastase
3. Heeft eerder een andere maligniteit gehad dan de onderzochte maligniteiten Uitzondering: proefpersoon die 3 jaar ziektevrij is geweest, of een proefpersoon met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanoom huidkanker of met succes behandeld in situ carcinoom komen in aanmerking
4. Heeft binnen 3 weken voorafgaand aan inschrijving een grote operatie ondergaan OPMERKING: Kleine operaties (bijv. kleine biopsie, plaatsen van centraal veneuze katheter) zijn toegestaan ​​binnen 3 weken voorafgaand aan inschrijving
5. Is niet bereid grapefruitsap, Sevilla-sinaasappelen en grapefruit uit te sluiten van het dieet en alle voedingsmiddelen die deze vruchten bevatten vanaf het moment van inschrijving tot tijdens de studie
6. Heeft een cardiovasculaire stoornis, een voorgeschiedenis van congestief hartfalen groter dan NYHA klasse II ongecontroleerde arteriële hypertensie, onstabiele angina, myocardinfarct of beroerte binnen 6 maanden voorafgaand aan de geplande eerste dosis tazemetostat; of ventriculaire hartritmestoornissen die medische behandeling vereisen
7. Proefpersonen die medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat ze krachtige CYP3A4-inductoren/remmers zijn (waaronder sint-janskruid) vanaf 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie (zie http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm080499 .htm of http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ voor een lijst van krachtige CYP3A4-inductoren en -remmers).
8. Heeft een actieve infectie die systemische behandeling vereist
9. Is immuungecompromitteerd, inclusief personen met een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
10. Heeft een voorgeschiedenis van chronische infectie met het hepatitis B-virus (hepatitis B-oppervlakteantigeenpositief) of hepatitis C-virus (detecteerbaar HCV-RNA)

11. Heeft een veneuze trombose of longembolie gehad in de 3 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving.

    OPMERKING: Proefpersonen met een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose >3 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving die antistollingstherapie met laagmoleculaire heparine ondergaan, komen in aanmerking voor deze studie.

12. Heeft een bekende overgevoeligheid voor een van de componenten van het onderzoeksgeneesmiddel
13. Is niet in staat orale medicatie in te nemen, malabsorptiesyndroom of enige andere ongecontroleerde gastro-intestinale aandoening (bijv. misselijkheid, diarree of braken) die de biologische beschikbaarheid van het onderzoeksgeneesmiddel zou kunnen aantasten
14. Heeft een ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, ongecontroleerde infectie, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
15. Is niet bereid zich te houden aan anticonceptiecriteria vanaf het moment van inschrijving in het onderzoek tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
16. Klinische geschiedenis, huidig ​​gebruik van alcohol (ethanol) of ongeoorloofd drugsgebruik dat, naar het oordeel van de onderzoeker, het vermogen van de proefpersoon om zich te houden aan het doseringsschema en de in het protocol gespecificeerde evaluaties zal belemmeren
17. Een voorgeschiedenis van bloedingen (d.w.z. bloedspuwing, hematurie, GI-bloedverlies, epistaxis of andere met meer dan graad 1 volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria versie 4.0 [NCI-CTC v4.0]) binnen 1 maand voorafgaand aan het begin van de therapie of enige klinische indicatie van huidige actieve bloeding