Открытое, многоцентровое, двухэтапное исследование Ph1 для характеристики фармакокинетики внутривенной микродозы [14C]-таземетостата (EPZ 6438) и ADME пероральной [14C]-меченой дозы таземетостата у субъектов С В-клеточными лимфомами или солидными опухолями Adv

Критерии включения:

1. Мужчина ≥ 18 лет на момент согласия
2. Женщина ≥ 18 лет на момент согласия и неспособна к деторождению. Женщина считается недетородной, если она достигла постменопаузального состояния (≥ 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) или перенесла хирургическую стерилизацию (удаление яичников и/или матки). Примечание: Постменопаузальное состояние будет подтверждено тестом ФСГ, выполненным в период скрининга.
3. Имеет статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.
4. Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев

5. Имеет ЛИБО гистологически подтвержденные В-клеточные лимфомы, включая, помимо прочего, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (DLBCL), фолликулярную лимфому (FL), первичную медиастинальную B-клеточную лимфому (PMBCL), лимфому маргинальной зоны (MZL), мантийно-клеточную лимфому ( MCL) или лимфома Ходжкина (HL) и имеет рецидив или рефрактерное заболевание после не менее чем двух линий предшествующей стандартной терапии, включая алкилатор/антрациклин (если химиотерапия на основе антрациклина противопоказана)/терапия на основе анти-CD20 (R-CHOP, ритуксимаб, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин и преднизолон или дексаметазон или эквивалент для неходжкинской лимфомы), И следует считать, что интенсификация терапии с помощью аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (АТСК) не дает положительного эффекта, как определено при наличии хотя бы одного из следующие критерии:

   • Рецидив после предшествующей ASCT или резистентность к ней
   • Не достигнут хотя бы частичный ответ на стандартный режим спасения (например, R-ICE, ритуксимаб, ифосфамид, карбоплатин, этопозид или R-DHAP, ритуксимаб, дексаметазон, цитарабин, цисплатин)
   • Не подходит для интенсификации лечения из-за возраста или серьезных сопутствующих заболеваний
   • Не подходит для интенсификации лечения из-за невозможности мобилизации приемлемого количества гемопоэтических стволовых клеток.
   • Отказ от интенсификации лечения и/или ASCT

   ИЛИ

6. Гистологически и/или цитологически подтвержденная распространенная или метастатическая солидная опухоль, которая прогрессировала после лечения одобренными методами лечения или для которых не существует доступных стандартных методов лечения.
7. Может иметь оцениваемое или измеримое заболевание
8. Все клинически значимые токсические эффекты, связанные с предшествующим лечением (например, химиотерапией, иммунотерапией, лучевой терапией), разрешаются до ≤ степени 1 по CTCAE версии 4.03 или являются клинически стабильными на момент согласия

9. Время между последней дозой последней терапии и первой дозой исследуемого препарата:

   1. Химиотерапия: цитотоксическая - не менее 21 дня
   2. Химиотерапия: нитрозомочевины - не менее 6 недель
   3. Химиотерапия: нецитотоксическая (например, низкомолекулярный ингибитор) - не менее 14 дней
   4. Моноклональное антитело(а) – не менее 28 дней
   5. Иммунотерапия (например, противоопухолевая вакцина) - не менее 28 дней
   6. Лучевая терапия (ЛТ) - не менее 21 дня для стереотаксической радиохирургии, не менее 12 недель для краниоспинальной хирургии, облучение таза ≥50% или облучение всего тела
   7. Терапия высокими дозами с инфузией аутологичных гемопоэтических клеток - не менее 60 дней
   8. Гемопоэтический фактор роста - не менее 14 дней

10. Имеет адекватную гематологическую (костный мозг [BM] и факторы свертывания крови), почечную и печеночную функцию, как определено нижеприведенными критериями:

    1. Гемоглобин ≥9 г/дл
    2. Тромбоциты ≥75 000/мм3 (≥75 × 10^9/л)
    3. ANC ≥750/мм3 (≥0,75 × 10^9/л)
    4. ПВ < 1,5 ВГН
    5. PTT < 1,5 ВГН
    6. Креатинин < 2,0 ВГН
    7. Конъюгированный билирубин < 1,5 × ВГН
    8. АСТ <3 × ВГН I. АЛТ <3 × ВГН ПРИМЕЧАНИЕ. Лабораторные результаты, полученные во время скрининга, следует использовать для определения критериев приемлемости. В ситуациях, когда лабораторные результаты выходят за пределы допустимого диапазона, исследователь может повторно протестировать субъекта, и результат последующего скрининга в пределах диапазона может быть использован для определения пригодности субъекта.
11. Субъекты с историей гепатита B или C имеют право на участие при условии, что субъекты имеют адекватную функцию печени, как определено в протоколе, и имеют отрицательный поверхностный антиген гепатита B и / или имеют неопределяемую РНК HCV.
12. Имеет интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF) ≤480 мсек.
13. Субъект должен иметь регулярные испражнения (минимум 1 дефекация каждый день или через день; не более 3 дефекаций в день) в течение последних 2 недель без диареи (> 4 дефекаций в день) или запоров (менее 3 дефекаций в день). движений за 1 неделю). Отсутствие известных в анамнезе заболеваний или синдромов, влияющих на функцию кишечника (например, синдром раздраженного кишечника, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит и т. д.), недержание кала и отсутствие в анамнезе серьезных запоров, вызванных опиоидами, в течение последних 3 месяцев.
14. Субъект должен иметь возможность регулярно опорожнять мочу без текущих признаков недержания мочи, задержки мочи, нескорректированных врожденных дефектов, мешающих нормальной работе мочевыводящей системы, хронических инфекций мочевыводящих путей или других состояний, которые могут мешать нормальному опорожнению мочевого пузыря. В течение последних 3 мес обструктивной уропатии, оперативных вмешательств на мочевыделительной системе (например, радикальная простатэктомия, ТУРП и др.), инфекции мочевыводящих путей не было. Субъекты с единственной почкой исключены из исследования.

15. Субъекты мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы, начиная с запланированной первой дозы исследуемого препарата до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты мужского пола с партнершей детородного возраста должны быть подвергнуты вазэктомии, либо воздерживаться от употребления наркотиков, либо использовать презерватив, как определено в Разделе 8.3.8, начиная с запланированной первой дозы исследуемого препарата и до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские партнеры мужчин, способных к деторождению, также должны придерживаться одного из следующих правил:

    • Установка внутриматочной спирали или внутриматочной системы.
    • Установленное использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции.
    • Прогестерон только пероральная контрацепция, где ингибирование овуляции не является основным способом действия.

Критерий исключения:

Субъекты, отвечающие ЛЮБЫМ из следующих критериев, НЕ должны быть зачислены в это исследование:

1. Участвовал в исследовании, в котором [14C] вводили в течение последних 6 месяцев до скрининга для этого исследования.
2. Имеет ЦНС или лептоменингеальные метастазы
3. Имеет предшествующее злокачественное новообразование, отличное от изучаемых злокачественных новообразований. Исключение: субъект, у которого не было заболеваний в течение 3 лет, или субъект с полностью удаленным немеланомным раком кожи в анамнезе или успешно вылеченным раком in situ.
4. Перенесла серьезную операцию в течение 3 недель до включения. ПРИМЕЧАНИЕ. Небольшие операции (например, небольшая биопсия, установка центрального венозного катетера) разрешены в течение 3 недель до включения.
5. Не желает исключать из рациона грейпфрутовый сок, севильские апельсины и грейпфруты, а также все продукты, содержащие эти фрукты, с момента зачисления до периода обучения
6. Имеются сердечно-сосудистые нарушения, застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше, чем II класс NYHA, неконтролируемая артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев до запланированной первой дозы таземетостата; или желудочковая сердечная аритмия, требующая лечения
7. Субъекты, принимающие лекарства, известные как мощные индукторы/ингибиторы CYP3A4 (включая зверобой), за 14 дней до первой дозы исследуемых препаратов (см. http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm080499). .htm или http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ список мощных индукторов и ингибиторов CYP3A4).
8. Имеет активную инфекцию, требующую системного лечения
9. Иммунодефицит, в том числе субъекты с известной историей заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
10. Имеет в анамнезе хроническую инфекцию вирусом гепатита В (положительный поверхностный антиген гепатита В) или вирусом гепатита С (выявляемая РНК ВГС)

11. Был венозный тромбоз или легочная эмболия в течение 3 месяцев до включения в исследование.

    ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с тромбозом глубоких вен в анамнезе > 3 месяцев до включения в исследование, получающие антикоагулянтную терапию низкомолекулярным гепарином, имеют право на участие в этом исследовании.

12. Имеет известную гиперчувствительность к любому из компонентов исследуемого препарата.
13. Не может принимать пероральные препараты, синдром мальабсорбции или любое другое неконтролируемое желудочно-кишечное заболевание (например, тошнота, диарея или рвота), которое может ухудшить биодоступность исследуемого препарата.
14. Имеет неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, неконтролируемую инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
15. Не желает соблюдать критерии контрацепции с момента включения в исследование и по крайней мере через 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
16. Клинический анамнез, текущий алкоголь (этанол) или незаконное употребление наркотиков, которые, по мнению исследователя, будут мешать способности субъекта соблюдать график дозирования и оценки, указанные в протоколе.
17. Кровотечение в анамнезе (т. е. кровохарканье, гематурия, желудочно-кишечная кровопотеря, носовое кровотечение или другие кровотечения степени выше 1 в соответствии с общими терминологическими критериями Национального института рака, версия 4.0 [NCI-CTC v4.0]) в течение 1 месяца до начала терапии. или любые клинические признаки текущего активного кровотечения