Offene, multizentrische, zweiteilige Ph1-Studie zur Charakterisierung der PKs einer intravenösen Mikrodosis von [14C]-Tazemetostat (EPZ 6438) und der ADME einer oralen [14C]-markierten Dosis von Tazemetostat bei Probanden Mit B-Zell-Lymphomen oder adv soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Männlich ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung
2. Weiblich ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung und nicht gebärfähig. Eine Frau gilt als nicht gebärfähig, wenn sie einen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) oder sich einer chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat. Hinweis: Der postmenopausale Zustand wird mit einem FSH-Test bestätigt, der während des Screening-Zeitraums durchgeführt wird.
3. Hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2
4. Hat eine Lebenserwartung von >3 Monaten

5. Hat ENTWEDER histologisch bestätigte B-Zell-Lymphome, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), follikuläres Lymphom (FL), primäres mediastinales B-Zell-Lymphom (PMBCL), Marginalzonen-Lymphom (MZL), Mantelzell-Lymphom ( MCL) oder Hodgkin-Lymphom (HL) und eine rezidivierende oder refraktäre Erkrankung nach mindestens zwei vorangegangenen Standardtherapielinien, einschließlich Alkylator/Anthrazyklin (sofern eine Anthrazyklin-basierte Chemotherapie nicht kontraindiziert ist)/Anti-CD20-basierte Therapie (R-CHOP, Rituximab, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin und Prednisolon oder Dexamethason oder Äquivalent für Non-Hodgkin-Lymphom), UND muss davon ausgegangen werden, dass sie von einer Intensivierungsbehandlung mit autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation (ASCT) nicht profitieren können, wie durch das Erfüllen von mindestens einem der Kriterien definiert folgende Kriterien:

   • Rückfall nach oder refraktär gegenüber einer vorherigen ASCT
   • Erreichte nicht mindestens ein teilweises Ansprechen auf ein Standard-Salvage-Regime (z. B. R-ICE, Rituximab, Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid oder R-DHAP, Rituximab, Dexamethason, Cytarabin, Cisplatin)
   • Aufgrund des Alters oder erheblicher Komorbidität nicht für eine Intensivierungsbehandlung geeignet
   • Nicht für eine Intensivierungsbehandlung geeignet, da keine akzeptable Anzahl hämatopoetischer Stammzellen mobilisiert werden konnte
   • Abgelehnte Intensivierungsbehandlung und/oder ASCT

   ODER

6. Histologisch und/oder zytologisch bestätigter fortgeschrittener oder metastasierter solider Tumor, der nach Behandlung mit zugelassenen Therapien fortgeschritten ist oder für den keine Standardtherapien verfügbar sind
7. Kann eine auswertbare oder messbare Krankheit haben
8. Hat alle mit der vorherigen Behandlung (d. h. Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie) verbundenen klinisch signifikanten Toxizitäten zum Zeitpunkt der Zustimmung auf ≤ Grad 1 gemäß CTCAE, Version 4.03, abgeklungen oder sind sie klinisch stabil?

9. Zeit zwischen der letzten Dosis der letzten Therapie und der ersten Dosis des Studienmedikaments:

   1. Chemotherapie: zytotoxisch - mindestens 21 Tage
   2. Chemotherapie: Nitroharnstoffe - mindestens 6 Wochen
   3. Chemotherapie: nicht zytotoxisch (z. Small Molecule Inhibitor) - mindestens 14 Tage
   4. Monoklonaler Antikörper (e) – mindestens 28 Tage
   5. Immuntherapie (z. Tumorimpfstoff) - mindestens 28 Tage
   6. Strahlentherapie (RT) – mindestens 21 Tage für stereotaktische Strahlenchirurgie, mindestens 12 Wochen für kraniospinale Bestrahlung ≥50 % des Beckens oder Ganzkörperbestrahlung
   7. Hochdosistherapie mit autologer hämatopoetischer Zellinfusion - mindestens 60 Tage
   8. Hämatopoetischer Wachstumsfaktor - mindestens 14 Tage

10. Hat eine angemessene hämatologische (Knochenmark [BM] und Gerinnungsfaktoren), Nieren- und Leberfunktion, wie durch die folgenden Kriterien definiert:

    1. Hämoglobin ≥9 g/dl
    2. Blutplättchen ≥75.000/mm3 (≥75 × 10^9/l)
    3. ANC ≥750/mm3 (≥0,75 × 10^9/L)
    4. PT< 1,5 ULN
    5. PTT< 1,5 ULN
    6. Kreatinin < 2,0 ULN
    7. Konjugiertes Bilirubin < 1,5 × ULN
    8. AST <3 × ULN I. ALT <3 × ULN HINWEIS: Die während des Screenings erhaltenen Laborergebnisse sollten verwendet werden, um die Eignungskriterien zu bestimmen. In Situationen, in denen die Laborergebnisse außerhalb des zulässigen Bereichs liegen, kann der Prüfarzt den Probanden erneut testen und das nachfolgende Screening-Ergebnis innerhalb des Bereichs kann verwendet werden, um die Eignung des Probanden zu bestimmen
11. Probanden mit Hepatitis B oder C in der Vorgeschichte sind unter der Bedingung teilnahmeberechtigt, dass die Probanden eine angemessene Leberfunktion gemäß Definition im Protokoll haben und Hepatitis-B-Oberflächenantigen-negativ sind und/oder nicht nachweisbare HCV-RNA aufweisen.
12. Hat ein QT-Intervall korrigiert durch Fridericias Formel (QTcF) ≤480 ms
13. Das Subjekt muss in den letzten 2 Wochen regelmäßig Stuhlgang (mindestens 1 Stuhlgang jeden Tag oder jeden zweiten Tag; nicht mehr als 3 Stuhlgang pro Tag) ohne Durchfall (> 4 Stuhlgang pro Tag) oder Verstopfung (weniger als 3 Stuhlgang) haben Bewegungen in 1 Woche). Keine bekannte Anamnese einer Krankheit oder eines Syndroms, das die Darmfunktion beeinträchtigt (z. B. Reizdarmsyndrom, entzündliche Darmerkrankung, Colitis ulcerosa usw.), Stuhlinkontinenz und keine Vorgeschichte einer signifikanten Opioid-induzierten Verstopfung innerhalb der letzten 3 Monate
14. Das Subjekt muss in der Lage sein, regelmäßig Urin ohne aktuelle Hinweise auf Harninkontinenz, Harnverhalt, nicht korrigierte angeborene Defekte, die die normale Funktion des Harnsystems beeinträchtigen, chronische Harnwegsinfektionen oder andere Erkrankungen, die die normale Harnblasenentleerung beeinträchtigen können, zu entleeren. In den letzten 3 Monaten keine obstruktive Uropathie, Operationen, die das Harnsystem betreffen (z. B. radikale Prostatektomie, TURP usw.), Harnwegsinfektion. Probanden mit Einzelnieren sind von der Studie ausgeschlossen

15. Männliche Probanden dürfen ab der geplanten ersten Dosis des Studienmedikaments bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Spermien spenden. Männliche Probanden mit einer gebärfähigen Partnerin müssen vasektomiert werden oder abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, wie in Abschnitt 8.3.8 definiert, beginnend mit der geplanten ersten Dosis des Studienmedikaments bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Weibliche Partner von männlichen Probanden, die im gebärfähigen Alter sind, müssen sich auch an eine der folgenden Bedingungen halten:

    • Platzierung eines Intrauterinpessars oder eines Intrauterinsystems.
    • Etablierte Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden.
    • Nur Progesteron zur oralen Empfängnisverhütung, wenn die Hemmung des Eisprungs nicht die primäre Wirkungsweise ist.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die IRGENDEINES der folgenden Kriterien erfüllen, dürfen NICHT in diese Studie aufgenommen werden:

1. Hat an einer Studie teilgenommen, in der [14C] innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening für diese Studie verabreicht wurde
2. Hat ZNS- oder leptomeningeale Metastasen
3. Hatte eine andere Malignität als die in der Studie untersuchten Malignome. Ausnahme: Proband, der seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei ist, oder ein Proband mit einer Vorgeschichte eines vollständig resezierten Nicht-Melanom-Hautkrebses oder eines erfolgreich behandelten In-situ-Karzinoms sind förderfähig
4. Hat sich innerhalb von 3 Wochen vor der Einschreibung einer größeren Operation unterzogen. HINWEIS: Kleinere chirurgische Eingriffe (z. B. kleinere Biopsie, Platzierung eines zentralen Venenkatheters) sind innerhalb von 3 Wochen vor der Einschreibung zulässig
5. Ist nicht bereit, Grapefruitsaft, Sevilla-Orangen und Grapefruit von der Ernährung und allen Lebensmitteln, die diese Früchte enthalten, vom Zeitpunkt der Einschreibung bis zum Studium auszuschließen
6. Hat kardiovaskuläre Beeinträchtigung, Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz größer als NYHA Klasse II unkontrollierte arterielle Hypertonie, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor der geplanten ersten Dosis von Tazemetostat; oder ventrikuläre Herzrhythmusstörungen, die eine ärztliche Behandlung erfordern
7. Patienten, die 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikation Medikamente einnehmen, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Induktoren/Inhibitoren (einschließlich Johanniskraut) sind (siehe http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm080499). .htm oder http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ für eine Liste potenter CYP3A4-Induktoren und -Inhibitoren).
8. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert
9. Ist immungeschwächt, einschließlich Personen mit bekannter Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV)
10. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv) oder dem Hepatitis-C-Virus (nachweisbare HCV-RNA)

11. Hatte innerhalb der 3 Monate vor Studieneinschluss eine Venenthrombose oder Lungenembolie.

    HINWEIS: Patienten mit einer Vorgeschichte einer tiefen Venenthrombose > 3 Monate vor Studieneinschluss, die eine Antikoagulationstherapie mit niedermolekularem Heparin erhalten, sind für diese Studie geeignet.

12. Hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Studienmedikaments
13. Ist nicht in der Lage, orale Medikamente, Malabsorptionssyndrom oder andere unkontrollierte Magen-Darm-Erkrankungen (z. B. Übelkeit, Durchfall oder Erbrechen) einzunehmen, die die Bioverfügbarkeit des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten
14. Hat eine unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte Infektion oder psychiatrische Erkrankungen / soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
15. Ist nicht bereit, die Verhütungskriterien vom Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie bis mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments einzuhalten
16. Klinische Vorgeschichte, aktueller Konsum von Alkohol (Ethanol) oder illegalen Drogen, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen, den Dosierungsplan und die protokollspezifischen Bewertungen einzuhalten
17. Eine Vorgeschichte von Blutungen (d. h. Hämoptyse, Hämaturie, GI-Blutverlust, Epistaxis oder andere mit mehr als Grad 1 gemäß den Common Terminology Criteria Version 4.0 des National Cancer Institute Version 4.0 [NCI-CTC v4.0]) innerhalb von 1 Monat vor Beginn der Therapie oder irgendwelche klinischen Anzeichen einer aktuellen aktiven Blutung