mFOLFOX6 vs. mFOLFOX6 + Aflibercept jako neoadjuvantní léčba u MRI definovaného T3-rektálního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let v den podpisu informovaného souhlasu
2. Podepsaný a datovaný informovaný souhlas a ochotný a schopný splnit požadavky protokolu
3. Stav výkonnosti WHO/ECOG (PS) 0-1
4. Diagnostika rektálního adenokarcinomu
5. Kandidát na sfinkter šetřící chirurgickou resekci před neoadjuvantní terapií dle primárního chirurga, tj. nebude zařazen žádný pacient, u kterého chirurg na začátku indikuje potřebu abdomino-perineální resekce (APR).

6. Klinický staging je založen na kombinaci následujících hodnocení:

   • Fyzikální vyšetření primářem
   • CT vyšetření hrudníku/břicha
   • Pánevní MRI
   • Rigidní rektoskopie / endoskopický ultrazvuk (ERUS).
   • Obě vyšetření (tj. MRI a ERUS) jsou povinné.

7. Nádor musí splňovat následující kritéria:

   • Žádná symptomatická střevní obstrukce
   • Lokálně pokročilý rektální a rektosigmoideální karcinom, tj. spodní hranice tumoru > 5 cm a < 16 cm od análního okraje, jak bylo stanoveno rigidní rektoskopií

   • Kritéria MRI:

     1. Spodní hranice tumoru pod linií definovanou promontoriem a symfýzou, bez ohledu na kritérium „< 16 cm od análního okraje, jak je stanoveno rigidní rektoskopií“.
     2. Žádný důkaz, že nádor sousedí s (definováno jako do 2 mm) mezorektální fascií na MRI (tj. CRM > 2 mm)
     3. Zahrnuty jsou pouze tumory T3, tj. infiltrace do perirektálního tuku < 10 mm za předpokladu, že CRM > 2 mm
     4. Poznámka: Kritéria MRI se používají pro definici nádoru T3 (tj. vyloučení situace T2 a T4).

8. Hematologický stav:

   • Neutrofily (ANC) ≥ 2 x 10^9/l
   • Krevní destičky ≥ 100 x 10^9/l
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (předchozí transfuze krevních buněk povolena)

9. Přiměřená funkce ledvin:

   • Hladina sérového kreatininu ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 1,5 mg/dl
   • Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min

10. Přiměřená funkce jater:

    • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
    • Alkalická fosfatáza < 3 x ULN
    • AST a ALT < 3 x ULN
11. Proteinurie < 2+ (analýza moči proužkem) nebo ≤ 1 g/24 hodin nebo ≤ 500 mg/dl
12. Pravidelné sledování možné
13. U pacientek ve fertilním věku negativní těhotenský test do 1 týdne (7 dní) před zahájením studijní léčby
14. Pacientky ve fertilním věku (tj. nepodstoupily chirurgickou sterilizaci – hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii – a nejsou postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců) se musí zavázat k používání vysoce účinných a vhodných metod antikoncepce po dobu minimálně 6 měsíců po ukončení studijní léčby, jako je kombinovaná (obsahující estrogen a progestogen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace, hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace, nitroděložní tělísko (IUD), intrauterinní hormonální systém (IUS) , bilaterální tubární okluze, vazektomizovaný partner, sexuální abstinence. Pokud se používá perorální antikoncepce, použijte bariérovou metodu antikoncepce (např. mužský kondom, ženský kondom, cervikální čepice, bránice, antikoncepční houba) musí být aplikován dodatečně
15. Fertilní pacienti mužského pohlaví s partnerkou ve fertilním věku se musí zavázat k používání vysoce účinných a vhodných metod antikoncepce (podrobnosti viz výše) po dobu nejméně 9 měsíců po ukončení studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Vzdálené metastázy (CT hrudníku a břicha jsou povinné)
2. nádory cT2 a cT4 (definované podle kritérií MRI)
3. Vyloučení potenciálně narušeného CRM, jak je definováno kritérii MRI (tj. > 2 mm vzdálenost od CRM)
4. Předchozí antineoplastická léčba rakoviny konečníku
5. Anamnéza nebo důkaz při fyzikálním vyšetření metastázy do CNS
6. Nekontrolovaná hyperkalcémie
7. Preexistující permanentní neuropatie (stupeň NCI-CTCAE ≥ 2)
8. Nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg), nebo anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
9. Souběžná protokolová neplánovaná protinádorová léčba (např. chemoterapie, molekulárně cílená terapie, imunoterapie, radioterapie)
10. Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným léčivým přípravkem během 28 dnů před vstupem do studie
11. Známý nedostatek dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD).
12. Léčba induktory CYP3A4, pokud nebyla přerušena > 7 dní před randomizací

13. Cokoli z následujícího během 3 měsíců před zařazením:

    • Gastrointestinální krvácení stupně 3-4
    • Léčba rezistentní peptické vředové choroby
    • Erozivní ezofagitida nebo gastritida
    • Infekční nebo zánětlivé onemocnění střev
    • Divertikulitida
14. Jakákoli aktivní infekce během 2 týdnů před zařazením do studie
15. Očkování živou, oslabenou vakcínou během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku

16. Jiná souběžná nebo předchozí malignita, kromě:

    • Adekvátně léčený in situ karcinom děložního čípku
    • Bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže
    • Rakovina v kompletní remisi po dobu > 5 let
17. Jakékoli jiné závažné a nekontrolované nezhoubné onemocnění, velký chirurgický zákrok nebo traumatické poranění během posledních 28 dnů před vstupem do studie
18. Těhotné nebo kojící ženy
19. Pacienti se známou alergií na jakoukoli složku studovaných léků
20. Anamnéza infarktu myokardu a/nebo cévní mozkové příhody během 6 měsíců před randomizací, městnavé srdeční selhání třídy III a IV NYHA
21. Těžká renální insuficience (clearance kreatininu < 30 ml/min)
22. Střevní obstrukce
23. Kontraindikace vyšetření pomocí MRI
24. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance Sanofi a/nebo zaměstnance sponzora a místa studie)
25. Pacient, který může být závislý na sponzorovi, místě nebo zkoušejícím
26. Pacient, který byl uvězněn nebo nedobrovolně institucionalizován soudním příkazem nebo úřady § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG
27. Pacienti, kteří nemohou dát souhlas, protože nerozumí povaze, významu a důsledkům klinického hodnocení, a proto si nemohou vytvořit racionální záměr ve světle skutečností [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].