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mFOLFOX6 vs. mFOLFOX6 + Aflibercept como tratamiento neoadyuvante en cáncer de recto T3 definido por resonancia magnética

3 de febrero de 2023 actualizado por: AIO-Studien-gGmbH

mFOLFOX6 vs. mFOLFOX6 + Aflibercept como tratamiento neoadyuvante en cáncer de recto T3 definido por resonancia magnética: un ensayo aleatorizado de fase II

Los pacientes con cáncer de recto o rectosigmoide localmente avanzado en estadio cT3 CRM negativo con resonancia magnética recibirán 6 ciclos de tratamiento neoadyuvante con mFOLFOX6 (Brazo A) frente a mFOLFOX6 + aflibercept (Brazo B) seguido de cirugía.

Descripción general del estudio

Descripción detallada

En general, se recomienda que los pacientes con cáncer de recto localmente avanzado reciban radioterapia o radioquimioterapia preoperatoria. La ventaja de la terapia de modalidad combinada en el cáncer de recto es que ha reducido la recurrencia pélvica local, un evento temido y mórbido, a tasas de alrededor del 10%. Hay evidencia de buena calidad de que la radioterapia preoperatoria reduce la recurrencia local, pero tiene poca o ninguna repercusión sobre la supervivencia general. Una estrategia para reducir la tasa de recurrencia a distancia y, por tanto, aumentar la tasa de curación, sería introducir un tratamiento sistémico antes para evitar la diseminación de las micrometástasis. El presente ensayo está diseñado para comparar dos regímenes de quimioterapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de recto T3 CRM-negativo no metastásico utilizando resonancia magnética de la pelvis con control de calidad como principal criterio de inclusión. Se cree que esta estrategia reduce la toxicidad aguda y a largo plazo causada por la radioterapia preoperatoria y administra quimioterapia sistémica efectiva al principio del curso de la enfermedad como quimioterapia neoadyuvante.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

119

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

      • Mannheim, Alemania, 68167
        • Tagestherapiezentrum am ITM & III. Med. Klinik

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (ADULTO, MAYOR_ADULTO)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Edad ≥ 18 años el día de la firma del consentimiento informado
  2. Consentimiento informado firmado y fechado, y dispuesto y capaz de cumplir con los requisitos del protocolo
  3. Estado funcional de la OMS/ECOG (PS) 0-1
  4. Diagnóstico de adenocarcinoma de recto
  5. Candidato a resección quirúrgica con preservación del esfínter previa a la terapia neoadyuvante según el cirujano principal, es decir, no se incluirá ningún paciente para el que el cirujano indique la necesidad de una resección abdominoperineal (RPA) al inicio del estudio.
  6. La estadificación clínica se basa en la combinación de las siguientes evaluaciones:

    • Exploración física por el cirujano principal
    • Tomografía computarizada del tórax/abdomen
    • resonancia magnética pélvica
    • Rectoscopia rígida/ultrasonido endoscópico (ERUS).
    • Ambos exámenes (es decir, MRI y ERUS) son obligatorios.
  7. El tumor debe cumplir los siguientes criterios:

    • Sin obstrucción intestinal sintomática
    • Cáncer rectal y rectosigmoideo localmente avanzado, es decir, borde inferior del tumor > 5 cm y < 16 cm desde el borde anal según lo determinado por rectoscopia rígida
    • Criterios de resonancia magnética:

      1. Borde inferior del tumor por debajo de una línea definida por el promontorio y la sínfisis, independientemente del criterio "< 16 cm desde el borde anal determinado por rectoscopia rígida".
      2. No hay evidencia de que el tumor esté adyacente a (definido como dentro de los 2 mm de) la fascia mesorrectal en la resonancia magnética (es decir, CRM > 2 mm)
      3. Solo se incluyen los tumores T3, es decir, infiltración en la grasa perirrectal < 10 mm siempre que CRM > 2 mm
      4. Nota: Los criterios de resonancia magnética se utilizan para la definición de tumor T3 (es decir, exclusión de la situación T2 y T4).
  8. Estado hematológico:

    • Neutrófilos (ANC) ≥ 2 x 10^9/L
    • Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (se permite transfusión previa de concentrado de glóbulos)
  9. Función renal adecuada:

    • Nivel de creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) o ≤ 1,5 mg/dl
    • Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min
  10. Función hepática adecuada:

    • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN)
    • Fosfatasa alcalina < 3 x LSN
    • AST y ALT < 3 x LSN
  11. Proteinuria < 2+ (análisis de orina con tira reactiva) o ≤ 1 g/24 horas o ≤ 500 mg/dl
  12. Seguimiento regular factible
  13. Para pacientes mujeres en edad fértil, prueba de embarazo negativa dentro de 1 semana (7 días) antes de comenzar el tratamiento del estudio
  14. Las pacientes en edad fértil (es decir, que no se sometieron a esterilización quirúrgica (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) y no han pasado por la menopausia durante al menos 24 meses consecutivos) deben comprometerse a usar métodos anticonceptivos apropiados y de alta eficacia hasta al menos 6 meses después del final del tratamiento del estudio, como anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógeno y progestágeno) asociados con la inhibición de la ovulación, anticonceptivos hormonales de progestágeno solo asociados con la inhibición de la ovulación, dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino de liberación de hormonas (SIU) , oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada, abstinencia sexual. Si se utiliza un anticonceptivo oral, un método anticonceptivo de barrera (p. preservativo masculino, preservativo femenino, capuchón cervical, diafragma, esponja anticonceptiva) debe aplicarse adicionalmente
  15. Los pacientes varones fértiles con una pareja en edad fértil deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces y apropiados (véanse los detalles más arriba) hasta al menos 9 meses después de finalizar el tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

  1. Metástasis a distancia (las tomografías computarizadas de tórax y abdomen son obligatorias)
  2. Tumores cT2 y cT4 (definidos por criterios de resonancia magnética)
  3. Exclusión de CRM potencialmente comprometido según lo definido por los criterios de MRI (es decir, > 2 mm de distancia de CRM)
  4. Terapia antineoplásica previa para el cáncer de recto
  5. Antecedentes o evidencia al examen físico de metástasis en el SNC
  6. Hipercalcemia no controlada
  7. Neuropatía permanente preexistente (NCI-CTCAE grado ≥ 2)
  8. Hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg), o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
  9. Protocolo concomitante de terapia antitumoral no planificada (p. quimioterapia, terapia molecular dirigida, inmunoterapia, radioterapia)
  10. Tratamiento con cualquier otro medicamento en investigación dentro de los 28 días anteriores al ingreso al estudio
  11. Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
  12. Tratamiento con inductores de CYP3A4 a menos que se interrumpa > 7 días antes de la aleatorización
  13. Cualquiera de los siguientes en los 3 meses anteriores a la inclusión:

    • Hemorragia digestiva de grado 3-4
    • Enfermedad ulcerosa péptica resistente al tratamiento
    • Esofagitis erosiva o gastritis
    • Enfermedad intestinal infecciosa o inflamatoria
    • diverticulitis
  14. Cualquier infección activa dentro de las 2 semanas anteriores a la inclusión en el estudio
  15. Vacunación con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del medicamento del estudio
  16. Otras neoplasias malignas concomitantes o previas, excepto:

    • Carcinoma in situ de cuello uterino adecuadamente tratado
    • Carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel
    • Cáncer en remisión completa durante > 5 años
  17. Cualquier otra enfermedad no maligna grave y no controlada, cirugía mayor o lesión traumática en los últimos 28 días antes del ingreso al estudio
  18. Mujeres embarazadas o lactantes
  19. Pacientes con alergia conocida a cualquier componente de los fármacos del estudio.
  20. Antecedentes de infarto de miocardio y/o accidente cerebrovascular en los 6 meses previos a la aleatorización, insuficiencia cardíaca congestiva clase III y IV de la NYHA
  21. Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min)
  22. Obstrucción intestinal
  23. Contraindicación a la valoración por RM
  24. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de Sanofi como al personal del Patrocinador y del sitio del estudio)
  25. Paciente que puede depender del patrocinador, del centro o del investigador
  26. Paciente que ha sido encarcelado o institucionalizado involuntariamente por orden judicial o por las autoridades § 40 Abs. 1 S. 3 No. 4 AMG
  27. Pacientes que no pueden dar su consentimiento porque no comprenden la naturaleza, el significado y las implicaciones del ensayo clínico y, por lo tanto, no pueden formar una intención racional a la luz de los hechos [§ 40 Abs. 1 S. 3 No. 3a AMG].

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: TRATAMIENTO
  • Asignación: ALEATORIZADO
  • Modelo Intervencionista: PARALELO
  • Enmascaramiento: NINGUNO

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
COMPARADOR_ACTIVO: Brazo A
6 ciclos de quimioterapia con oxaliplatino 85 mg/m^2 y leucovorina 350 mg/m^2 i.v. como infusión de 2 h en el día 1 y 5-FU 400 mg/m^2 i.v. como bolo el día 1 y 2400 mg/m^2 como infusión de 46 h cada 2 semanas seguida de cirugía 4 semanas después del último tratamiento de quimioterapia neoadyuvante
Oxaliplatino 85 mg/m^2, como infusión de 2 h el día 1 (Brazo A + Brazo B)
5-FU 400 mg/m^2 i.v. como bolo el día 1 y 2400 mg/m^2 como infusión de 46 h q2w (Brazo A + Brazo B)
Leucovorina 350 mg/m^2 i.v. como infusión de 2 horas el día 1 (brazo A + brazo B)
EXPERIMENTAL: Brazo B
6 ciclos de quimioterapia con oxaliplatino 85 mg/m^2 y leucovorina 350 mg/m^2 i.v. como infusión de 2 h en el día 1 y 5-FU 400 mg/m^2 i.v. como bolo el día 1 y 2400 mg/m^2 como infusión de 46 h q2w + Aflibercept 4 mg/kg BW i.v. en el Día 1 q2w (6to ciclo sin Aflibercept) seguido de cirugía 4 semanas después del último tratamiento de quimioterapia neoadyuvante
Oxaliplatino 85 mg/m^2, como infusión de 2 h el día 1 (Brazo A + Brazo B)
5-FU 400 mg/m^2 i.v. como bolo el día 1 y 2400 mg/m^2 como infusión de 46 h q2w (Brazo A + Brazo B)
Leucovorina 350 mg/m^2 i.v. como infusión de 2 horas el día 1 (brazo A + brazo B)
Aflibercept 4 mg/kg peso corporal i.v. en el Día 1 q2w (Brazo B, Ciclos 1 a 5)

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Respuesta patológica completa (pCR)
Periodo de tiempo: 20 semanas
número de pacientes con un hallazgo de PCR dividido por el número de pacientes en el conjunto de análisis PCR será evaluado de manera estandarizada de forma independiente por una patología central
20 semanas

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Intensidades de dosis de la medicación del estudio
Periodo de tiempo: 12 semanas
Las intensidades de dosis de la medicación del estudio se calcularán durante toda la duración del estudio y se resumirán de forma descriptiva mediante estadísticas de resumen.
12 semanas
Tipo, incidencia y gravedad de EA, SAE
Periodo de tiempo: 20 semanas
Los EA se codificarán de acuerdo con los Criterios NCI-CTC, versión 4.03. Para el análisis, todos los EA se clasificarán como relacionados y no relacionados. Los EA se resumirán presentando el número y los porcentajes de pacientes que tienen cualquier EA y que tienen un EA en cada categoría de NCI-CTC. También se presentarán resúmenes de AA por gravedad y relación con la medicación del estudio. Las tablas se desglosarán por brazo de estudio. Todas las muertes y eventos adversos graves se enumerarán y describirán brevemente.
20 semanas
Reducción de la dosis o interrupción del fármaco del estudio debido a eventos adversos
Periodo de tiempo: 20 semanas
Las intensidades de dosis de la medicación del estudio se calcularán durante toda la duración del estudio y se resumirán de forma descriptiva mediante estadísticas de resumen.
20 semanas
Tasa de abandono del tratamiento por toxicidad
Periodo de tiempo: 20 semanas

También se presentarán resúmenes de AA por gravedad y relación con la medicación del estudio. Las tablas se desglosarán por brazo de estudio.

Todas las muertes y eventos adversos graves se enumerarán y describirán brevemente.

20 semanas
Tipo, incidencia y gravedad de las anomalías de laboratorio
Periodo de tiempo: 20 semanas
Para los parámetros de laboratorio relevantes, la distribución a lo largo del tiempo, así como los cambios de la aleatorización, se calcularán y analizarán de forma descriptiva.
20 semanas
Tasa de pacientes con resección amplia R0 (según las definiciones de CRM en la guía S3, versión 1.1 de agosto de 2014)
Periodo de tiempo: 20 semanas
La resección R0- y R1, así como el downstaging y downsizing utilizando una clasificación de regresión estandarizada (graduación de regresión de Dworak) se analizarán de forma descriptiva mediante frecuencias y porcentajes.
20 semanas
Tasa de pacientes con resección estrecha R0 (según las definiciones de CRM en la guía S3, versión 1.1 de agosto de 2014)
Periodo de tiempo: 20 semanas
La resección R0- y R1, así como el downstaging y downsizing utilizando una clasificación de regresión estandarizada (graduación de regresión de Dworak) se analizarán de forma descriptiva mediante frecuencias y porcentajes.
20 semanas
Tasa de pacientes con resección R1 (según definiciones de CRM en la guía S3-Versión 1.1 de agosto de 2014)
Periodo de tiempo: 20 semanas
La resección R0- y R1, así como el downstaging y downsizing utilizando una clasificación de regresión estandarizada (graduación de regresión de Dworak) se analizarán de forma descriptiva mediante frecuencias y porcentajes.
20 semanas
Tasa de pacientes con resección locorregional R2 (según definiciones de CRM en la guía S3-Versión 1.1 de agosto de 2014)
Periodo de tiempo: 20 semanas
La resección R0- y R1, así como el downstaging y downsizing utilizando una clasificación de regresión estandarizada (graduación de regresión de Dworak) se analizarán de forma descriptiva mediante frecuencias y porcentajes.
20 semanas
Tasa de número de pacientes con resección R0 amplia, R0 estrecha (según las definiciones de CRM en la guía S3, versión 1.1 de agosto de 2014), R1 y resección locorregional R2
Periodo de tiempo: 20 semanas
La resección R0- y R1, así como el downstaging y downsizing utilizando una clasificación de regresión estandarizada (graduación de regresión de Dworak) se analizarán de forma descriptiva mediante frecuencias y porcentajes.
20 semanas
Supervivencia libre de enfermedad (SLE)
Periodo de tiempo: 44 semanas
La tasa de supervivencia libre de enfermedad se analizará utilizando una prueba exacta de Fisher bilateral con un nivel de significancia del 5 %. Además, se calcularán los intervalos de confianza bilaterales del 95 % para las tasas de SLE y la diferencia en las tasas entre ambos brazos de tratamiento.
44 semanas
Supervivencia libre de recaída (SLR) en pacientes resecados
Periodo de tiempo: 44 semanas
Supervivencia libre de recaídas: el período de tiempo después de completar el tratamiento primario (quimioterapia neoadyuvante + cirugía) hasta que se documenta la recaída (es decir, recidiva local, metástasis hepática, metástasis sistémica).
44 semanas
Tasa de supervivencia general (SG)
Periodo de tiempo: 44 semanas
Supervivencia general: la supervivencia se calculará desde la fecha de inscripción del sujeto hasta la fecha de muerte por cualquier causa. Si no se observa ningún evento (p. perdido durante el seguimiento) OS se censura en el día del último contacto con el sujeto.
44 semanas
Capacidad de reducción del estadio en pacientes resecados utilizando una clasificación de regresión estandarizada (graduación de regresión de Dworak)
Periodo de tiempo: 20 semanas
La resección R0- y R1, así como el downstaging y downsizing utilizando una clasificación de regresión estandarizada (graduación de regresión de Dworak) se analizarán de forma descriptiva mediante frecuencias y porcentajes.
20 semanas
Capacidad de reducción de tamaño en pacientes resecados utilizando una clasificación de regresión estandarizada (graduación de regresión de Dworak)
Periodo de tiempo: 20 semanas
La resección R0- y R1, así como el downstaging y downsizing utilizando una clasificación de regresión estandarizada (graduación de regresión de Dworak) se analizarán de forma descriptiva mediante frecuencias y porcentajes.
20 semanas
Se evalúan el tipo, la incidencia y la gravedad de los eventos médicos perioperatorios dentro de los 28 días posteriores a la cirugía. La morbilidad perioperatoria se clasifica según la Clavien-Dindo-Classification
Periodo de tiempo: 20 semanas
Los eventos médicos perioperatorios, así como la mortalidad dentro de los 28 días posteriores a la cirugía, se resumirán por frecuencias y porcentajes desglosados ​​por brazo de tratamiento.
20 semanas
Mortalidad después de la cirugía
Periodo de tiempo: 20 semanas
Los eventos médicos perioperatorios, así como la mortalidad dentro de los 28 días posteriores a la cirugía, se resumirán por frecuencias y porcentajes desglosados ​​por brazo de tratamiento.
20 semanas
Signos vitales
Periodo de tiempo: 20 semanas
Los signos vitales se analizarán utilizando estadísticas resumidas desglosadas por grupo de tratamiento y visita.
20 semanas
Examen físico
Periodo de tiempo: 20 semanas
Se analizará la exploración física así como el ECOG/OMS calculando frecuencias y porcentajes desglosados ​​por grupo de tratamiento y visita.
20 semanas
ECOG
Periodo de tiempo: 20 semanas
Se analizará la exploración física así como el ECOG/OMS calculando frecuencias y porcentajes desglosados ​​por grupo de tratamiento y visita.
20 semanas

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Investigadores

  • Investigador principal: Ralf-Dieter Hofheinz, Prof. Dr., Tagestherapiezentrum am ITM & III. Med. Klinik, Universitätsmedizin Mannheim

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (ACTUAL)

6 de marzo de 2017

Finalización primaria (ACTUAL)

11 de enero de 2021

Finalización del estudio (ACTUAL)

1 de junio de 2022

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

31 de enero de 2017

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

2 de febrero de 2017

Publicado por primera vez (ESTIMAR)

6 de febrero de 2017

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (ACTUAL)

6 de febrero de 2023

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

3 de febrero de 2023

Última verificación

1 de febrero de 2023

Más información

Términos relacionados con este estudio

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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Ensayos clínicos sobre Oxaliplatino

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