mFOLFOX6 vs. mFOLFOX6 + Aflibercept come trattamento neoadiuvante nel carcinoma del retto T3 definito dalla risonanza magnetica

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni il giorno della firma del consenso informato
2. Consenso informato firmato e datato, disposto e in grado di rispettare i requisiti del protocollo
3. Performance Status OMS/ECOG (PS) 0-1
4. Diagnosi di adenocarcinoma del retto
5. Candidato alla resezione chirurgica con risparmio dello sfintere prima della terapia neoadiuvante secondo il chirurgo primario, ovvero nessun paziente sarà incluso per il quale il chirurgo indica la necessità di resezione addomino-perineale (APR) al basale.

6. La stadiazione clinica si basa sulla combinazione delle seguenti valutazioni:

   • Esame fisico da parte del chirurgo primario
   • Scansione TC del torace/addome
   • Risonanza magnetica pelvica
   • Rettoscopia rigida/ecografia endoscopica (ERUS).
   • Entrambi gli esami (es. MRI e ERUS) sono obbligatori.

7. Il tumore deve soddisfare i seguenti criteri:

   • Nessuna occlusione intestinale sintomatica
   • Carcinoma del retto e del rettosigmoideo localmente avanzato, cioè bordo inferiore del tumore > 5 cm e < 16 cm dal margine anale determinato mediante rettoscopia rigida

   • Criteri RM:

     1. Margine inferiore del tumore al di sotto di una linea definita dal promontorio e dalla sinfisi, indipendentemente dal criterio "< 16 cm dal margine anale determinato mediante rettoscopia rigida".
     2. Nessuna evidenza che il tumore sia adiacente (definito come entro 2 mm) dalla fascia mesorettale alla risonanza magnetica (cioè MC > 2 mm)
     3. Sono inclusi solo i tumori T3, cioè infiltrazione nel grasso perirettale < 10 mm purché CRM > 2 mm
     4. Nota: i criteri MRI sono usati per la definizione di tumore T3 (es. esclusione della situazione T2 e T4).

8. Stato ematologico:

   • Neutrofili (ANC) ≥ 2 x 10^9/L
   • Piastrine ≥ 100 x 10^9/L
   • Emoglobina ≥ 9 g/dL (è consentita la precedente trasfusione di cellule del sangue concentrate)

9. Funzionalità renale adeguata:

   • Livello di creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore normale (ULN) o ≤ 1,5 mg/dl
   • Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min

10. Funzionalità epatica adeguata:

    • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore normale (ULN)
    • Fosfatasi alcalina < 3 x ULN
    • AST e ALT < 3 x ULN
11. Proteinuria < 2+ (analisi delle urine con stick) o ≤ 1 g/24 ore o ≤ 500 mg/dl
12. Possibile follow-up regolare
13. Per le pazienti di sesso femminile in età fertile, test di gravidanza negativo entro 1 settimana (7 giorni) prima dell'inizio del trattamento in studio
14. Le pazienti di sesso femminile in età fertile (vale a dire che non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica - isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale - e non sono in post-menopausa da almeno 24 mesi consecutivi) devono impegnarsi a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci e appropriati fino almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento in studio come contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione, contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione, dispositivo intrauterino (IUD), sistema intrauterino di rilascio dell'ormone (IUS) , occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato, astinenza sessuale. Se viene utilizzato un contraccettivo orale, un metodo contraccettivo di barriera (ad es. preservativo maschile, preservativo femminile, cappuccio cervicale, diaframma, spugna contraccettiva) deve essere applicato in aggiunta
15. I pazienti maschi fertili con un partner in età fertile devono impegnarsi a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci e appropriati (per i dettagli vedi sopra) fino ad almeno 9 mesi dopo la fine del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. Metastasi a distanza (le scansioni TC del torace e dell'addome sono obbligatorie)
2. Tumori cT2 e cT4 (definiti dai criteri MRI)
3. Esclusione di CRM potenzialmente compromessi come definito dai criteri MRI (es. > 2 mm di distanza dal CRM)
4. Precedente terapia antineoplastica per il cancro del retto
5. Anamnesi o evidenza all'esame obiettivo di metastasi del SNC
6. Ipercalcemia incontrollata
7. Neuropatia permanente preesistente (grado NCI-CTCAE ≥ 2)
8. Ipertensione incontrollata (definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg), o anamnesi di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
9. Protocollo concomitante terapia antitumorale non pianificata (ad es. chemioterapia, terapia a bersaglio molecolare, immunoterapia, radioterapia)
10. Trattamento con qualsiasi altro medicinale sperimentale entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio
11. Deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi (DPD).
12. Trattamento con induttori del CYP3A4 a meno che non venga interrotto > 7 giorni prima della randomizzazione

13. Uno qualsiasi dei seguenti nei 3 mesi precedenti l'inclusione:

    • Sanguinamento gastrointestinale di grado 3-4
    • Ulcera peptica resistente al trattamento
    • Esofagite erosiva o gastrite
    • Malattie infettive o infiammatorie intestinali
    • Diverticolite
14. Qualsiasi infezione attiva entro 2 settimane prima dell'inclusione nello studio
15. Vaccinazione con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio

16. Altri tumori maligni concomitanti o pregressi, eccetto:

    • Carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice uterina
    • Carcinoma a cellule basali o squamose della pelle
    • Cancro in remissione completa da > 5 anni
17. Qualsiasi altra malattia non maligna grave e incontrollata, chirurgia maggiore o lesione traumatica negli ultimi 28 giorni prima dell'ingresso nello studio
18. Donne incinte o che allattano
19. Pazienti con allergia nota a qualsiasi componente per studiare farmaci
20. Storia di infarto del miocardio e/o ictus nei 6 mesi precedenti la randomizzazione, insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA III e IV
21. Grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min)
22. Occlusione intestinale
23. Controindicazione alla valutazione mediante risonanza magnetica
24. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale Sanofi che/o al personale del Promotore e del centro di studio)
25. Paziente che potrebbe dipendere dallo sponsor, dal sito o dallo sperimentatore
26. Paziente che è stato incarcerato o istituzionalizzato involontariamente per ordine del tribunale o dalle autorità § 40 Abs. 1 S. 3 n. 4 AMG
27. I pazienti che non sono in grado di acconsentire perché non comprendono la natura, il significato e le implicazioni della sperimentazione clinica e quindi non possono formare un'intenzione razionale alla luce dei fatti [§ 40 Abs. 1 S. 3 n. 3a AMG].