mFOLFOX6 vs. mFOLFOX6 + Aflibercept como tratamento neoadjuvante em câncer retal T3 definido por RM

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos no dia da assinatura do consentimento informado
2. Consentimento informado assinado e datado e disposto e capaz de cumprir os requisitos do protocolo
3. Status de desempenho da OMS/ECOG (PS) 0-1
4. Diagnóstico de adenocarcinoma retal
5. Candidato para ressecção cirúrgica poupadora de esfíncter antes da terapia neoadjuvante de acordo com o cirurgião principal, ou seja, nenhum paciente será incluído para o qual o cirurgião indique a necessidade de ressecção abdomino-perineal (APR) no início do estudo.

6. O estadiamento clínico é baseado na combinação das seguintes avaliações:

   • Exame físico pelo cirurgião principal
   • Tomografia computadorizada de tórax/abdômen
   • ressonância magnética pélvica
   • Retoscopia rígida/ultrassonografia endoscópica (ERUS).
   • Ambos os exames (ou seja, MRI e ERUS) são obrigatórios.

7. O tumor deve preencher os seguintes critérios:

   • Sem obstrução intestinal sintomática
   • Câncer retal e retossigmoide localmente avançado, ou seja, borda inferior do tumor > 5 cm e < 16 cm da borda anal conforme determinado por retoscopia rígida

   • Critérios de ressonância magnética:

     1. Borda inferior do tumor abaixo de uma linha definida pelo promontório e sínfise, independentemente do critério "< 16 cm da borda anal conforme determinado por retoscopia rígida".
     2. Nenhuma evidência de que o tumor esteja adjacente (definido como dentro de 2 mm) da fáscia mesorretal na ressonância magnética (ou seja, CRM > 2 mm)
     3. Apenas tumores T3 estão incluídos, ou seja, infiltração na gordura perirretal < 10 mm, desde que CRM > 2 mm
     4. Nota: Os critérios de ressonância magnética são usados ​​para a definição de tumor T3 (ou seja, exclusão da situação T2 e T4).

8. Estado hematológico:

   • Neutrófilos (ANC) ≥ 2 x 10^9/L
   • Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (transfusão prévia de concentrado de hemácias permitida)

9. Função renal adequada:

   • Nível de creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior normal (ULN) ou ≤ 1,5 mg/dl
   • Depuração de creatinina ≥ 30 ml/min

10. Função hepática adequada:

    • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior normal (ULN)
    • Fosfatase alcalina < 3 x LSN
    • AST e ALT < 3 x LSN
11. Proteinúria < 2+ (dipstick urinálise) ou ≤ 1 g/24 horas ou ≤ 500mg/dl
12. Acompanhamento regular viável
13. Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, teste de gravidez negativo dentro de 1 semana (7 dias) antes do início do tratamento do estudo
14. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar (ou seja, não submetidas a esterilização cirúrgica - histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral - e que não estejam na pós-menopausa há pelo menos 24 meses consecutivos) devem se comprometer a usar métodos contraceptivos altamente eficazes e apropriados até pelo menos 6 meses após o final do tratamento do estudo, como contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestágeno) associada à inibição da ovulação, contracepção hormonal somente com progestágeno associada à inibição da ovulação, dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino de liberação de hormônio (SIU) , oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado, abstinência sexual. Se for usado um contraceptivo oral, um método contraceptivo de barreira (p. preservativo masculino, preservativo feminino, capuz cervical, diafragma, esponja contraceptiva) deve ser aplicado adicionalmente
15. Pacientes férteis do sexo masculino com uma parceira com potencial para engravidar devem se comprometer a usar métodos contraceptivos altamente eficazes e apropriados (ver detalhes acima) até pelo menos 9 meses após o final do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Metástases à distância (tomografia computadorizada de tórax e abdome são obrigatórias)
2. Tumores cT2 e cT4 (definidos por critérios de ressonância magnética)
3. Exclusão de CRM potencialmente comprometido, conforme definido pelos critérios de ressonância magnética (ou seja, > 2 mm de distância do CRM)
4. Terapia antineoplásica prévia para câncer retal
5. História ou evidência no exame físico de metástase no SNC
6. hipercalcemia descontrolada
7. Neuropatia permanente pré-existente (grau NCI-CTCAE ≥ 2)
8. Hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica > 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg), ou história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
9. Protocolo concomitante de terapia antitumoral não planejada (p. quimioterapia, terapia alvo molecular, imunoterapia, radioterapia)
10. Tratamento com qualquer outro medicamento experimental dentro de 28 dias antes da entrada no estudo
11. Deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase (DPD)
12. Tratamento com indutores do CYP3A4, a menos que descontinuado > 7 dias antes da randomização

13. Qualquer um dos seguintes em 3 meses antes da inclusão:

    • Hemorragia gastrointestinal de grau 3-4
    • Doença ulcerosa péptica resistente ao tratamento
    • Esofagite erosiva ou gastrite
    • Doença intestinal infecciosa ou inflamatória
    • diverticulite
14. Qualquer infecção ativa dentro de 2 semanas antes da inclusão no estudo
15. Vacinação com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira administração da medicação do estudo

16. Outra malignidade concomitante ou prévia, exceto:

    • Carcinoma in situ adequadamente tratado do colo uterino
    • Carcinoma basocelular ou espinocelular da pele
    • Câncer em remissão completa por > 5 anos
17. Qualquer outra doença não maligna grave e não controlada, cirurgia importante ou lesão traumática nos últimos 28 dias antes da entrada no estudo
18. Mulheres grávidas ou amamentando
19. Pacientes com alergia conhecida a qualquer constituinte para estudar drogas
20. História de infarto do miocárdio e/ou acidente vascular cerebral nos 6 meses anteriores à randomização, insuficiência cardíaca congestiva classe III e IV da NYHA
21. Insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 ml/min)
22. Obstrução intestinal
23. Contra-indicação à avaliação por ressonância magnética
24. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da Sanofi quanto à equipe do Patrocinador e do local do estudo)
25. Paciente que pode ser dependente do patrocinador, centro ou investigador
26. Paciente encarcerado ou internado involuntariamente por ordem judicial ou pelas autoridades § 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 4 AMG
27. Pacientes que não podem consentir porque não entendem a natureza, significado e implicações do ensaio clínico e, portanto, não podem formar uma intenção racional à luz dos fatos [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 3a AMG].