mFOLFOX6 vs. mFOLFOX6 + Aflibercept als neoadjuvante Behandlung bei MRT-definiertem T3-Rektumkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
2. Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung und bereit und in der Lage, die Protokollanforderungen einzuhalten
3. WHO/ECOG-Leistungsstatus (PS) 0-1
4. Diagnose des rektalen Adenokarzinoms
5. Kandidat für eine sphinktererhaltende chirurgische Resektion vor neoadjuvanter Therapie gemäß dem primären Chirurgen, d. h. es wird kein Patient aufgenommen, für den der Chirurg zu Studienbeginn die Notwendigkeit einer abdomino-perinealen Resektion (APR) angibt.

6. Das klinische Staging basiert auf der Kombination der folgenden Bewertungen:

   • Körperliche Untersuchung durch den Hauptchirurgen
   • CT-Scan der Brust/Bauch
   • Becken-MRT
   • Starre Rektoskopie / endoskopischer Ultraschall (ERUS).
   • Beide Prüfungen (bzw. MRT und ERUS) sind obligatorisch.

7. Der Tumor muss folgende Kriterien erfüllen:

   • Kein symptomatischer Darmverschluss
   • Lokal fortgeschrittener Rektum- und Rektosigmoidkrebs, d. h. untere Grenze des Tumors > 5 cm und < 16 cm vom Analrand, bestimmt durch starre Rektoskopie

   • MRT-Kriterien:

     1. Untergrenze des Tumors unterhalb einer durch Promontorium und Symphyse definierten Linie, unabhängig vom Kriterium "< 16 cm vom Analrand, bestimmt durch starre Rektoskopie".
     2. Kein Hinweis darauf, dass der Tumor im MRT an die mesorektale Faszie angrenzt (definiert als innerhalb von 2 mm davon entfernt) (d. KRM > 2 mm)
     3. Es werden nur T3-Tumoren berücksichtigt, d. h. Infiltration in perirektales Fett < 10 mm, vorausgesetzt CRM > 2 mm
     4. Hinweis: MRT-Kriterien werden für die Definition eines T3-Tumors verwendet (d. h. Ausschluss der T2- und T4-Situation).

8. Hämatologischer Status:

   • Neutrophile (ANC) ≥ 2 x 10^9/L
   • Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/l
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dL (vorherige Transfusion von gepackten Blutkörperchen erlaubt)

9. Ausreichende Nierenfunktion:

   • Serumkreatininspiegel ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 1,5 mg/dl
   • Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min

10. Ausreichende Leberfunktion:

    • Serumbilirubin ≤ 1,5 x obere Normgrenze (ULN)
    • Alkalische Phosphatase < 3 x ULN
    • AST und ALT < 3 x ULN
11. Proteinurie < 2+ (Teststreifen-Urinanalyse) oder ≤ 1 g/24 Stunden oder ≤ 500 mg/dl
12. Regelmäßige Nachsorge möglich
13. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter negativer Schwangerschaftstest innerhalb von 1 Woche (7 Tage) vor Beginn der Studienbehandlung
14. Patientinnen im gebärfähigen Alter (d. h. keine chirurgische Sterilisation – Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Ovarektomie – und nicht seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten postmenopausal) müssen sich bis mindestens zur Anwendung hochwirksamer und geeigneter Verhütungsmethoden verpflichten 6 Monate nach Studienende Behandlung wie kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption verbunden mit Ovulationshemmung, alleinige hormonelle Kontrazeption mit Gestagen verbunden mit Ovulationshemmung, Intrauterinpessar (IUP), intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS) , beidseitiger Tubenverschluss, vasektomierter Partner, sexuelle Abstinenz. Wenn eine orale Kontrazeption angewendet wird, ist eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (z. Kondom für den Mann, Kondom für die Frau, Portiokappe, Diaphragma, Verhütungsschwamm) muss zusätzlich aufgetragen werden
15. Fruchtbare männliche Patienten mit einem Partner im gebärfähigen Alter müssen sich verpflichten, bis mindestens 9 Monate nach Ende der Studienbehandlung hochwirksame und geeignete Verhütungsmethoden (Einzelheiten siehe oben) anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Fernmetastasen (CT-Scans von Thorax und Abdomen sind obligatorisch)
2. cT2- und cT4-Tumoren (definiert nach MRT-Kriterien)
3. Ausschluss von potenziell kompromittiertem CRM gemäß MRT-Kriterien (d. h. > 2 mm Abstand von CRM)
4. Vorherige antineoplastische Therapie bei Rektumkarzinom
5. Anamnese oder Nachweis bei körperlicher Untersuchung von ZNS-Metastasen
6. Unkontrollierte Hyperkalzämie
7. Vorbestehende permanente Neuropathie (NCI-CTCAE-Grad ≥ 2)
8. Unkontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg) oder Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensive Enzephalopathie
9. Begleitprotokoll ungeplante Antitumortherapie (z. Chemotherapie, molekulare zielgerichtete Therapie, Immuntherapie, Strahlentherapie)
10. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen vor Studieneintritt
11. Bekannter Mangel an Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD).
12. Behandlung mit CYP3A4-Induktoren, sofern nicht > 7 Tage vor der Randomisierung abgebrochen

13. Eines der folgenden in den 3 Monaten vor der Aufnahme:

    • Magen-Darm-Blutungen Grad 3-4
    • Therapieresistente Magengeschwüre
    • Erosive Ösophagitis oder Gastritis
    • Infektiöse oder entzündliche Darmerkrankung
    • Divertikulitis
14. Jede aktive Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Studieneinschluss
15. Impfung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienmedikation

16. Andere begleitende oder frühere maligne Erkrankungen, außer:

    • Adäquat behandeltes in-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses
    • Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
    • Krebs in vollständiger Remission für > 5 Jahre
17. Jede andere schwere und unkontrollierte nicht maligne Erkrankung, größere Operation oder traumatische Verletzung innerhalb der letzten 28 Tage vor Studieneintritt
18. Schwangere oder stillende Frauen
19. Patienten mit bekannter Allergie gegen einen der zu untersuchenden Wirkstoffe
20. Myokardinfarkt und/oder Schlaganfall in der Anamnese innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung, dekompensierte Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III und IV
21. Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)
22. Darmverschluss
23. Kontraindikation für die Beurteilung durch MRT
24. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von Sanofi als auch/oder Mitarbeiter des Sponsors und des Studienzentrums)
25. Patient, der möglicherweise vom Sponsor, Zentrum oder Prüfarzt abhängig ist
26. Patient, der auf gerichtliche oder behördliche Anordnung inhaftiert oder unfreiwillig eingewiesen wurde § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 1 4AMG
27. Patienten, die nicht einwilligungsfähig sind, weil sie Wesen, Bedeutung und Tragweite der klinischen Prüfung nicht verstehen und sich daher im Lichte der Tatsachen keine vernünftige Absicht bilden können [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 1 3a AMG].